乙肝長期抗病毒 如何減少耐藥

一旦出現耐藥以后,不能停藥,這個一定要特別重視。最早的時候,確實有很多病人一看耐藥無效了就停掉。然而,這一停藥,不但變異株在復制,大量的野毒株也開始大量復制。這時候的反彈是致命的,甚至會導致重型肝炎、危及生命。——王貴強

本期訪談嘉賓:王貴強 北京大學第一醫院感染疾病科主任、兼肝病中心主任、教授

乙肝核苷類似物,耐藥不可避免

訪談全文

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好大夫在線:一提到治療慢乙肝的核苷類似物,很多人會想到一個問題——耐藥。那么,核苷類似物的耐藥很嚴重嗎?

王貴強教授:核苷類似物抗病毒藥物是治療慢乙肝的里程碑式的藥物,這類藥物可以有效抑制病毒復制,減少肝細胞炎癥壞死,進而減少肝硬化、肝癌這類終末期事件的發生。但這類藥物的缺點就是有一部分病人會出現耐藥,而一旦耐藥出現后這個藥就無效了;而無效的結果是肝病可能再次發作。因此,在慢乙肝治療中,耐藥是個非常大的問題,不但病人非常關注,也是醫生們十分關注的話題。

好大夫在線:為什么會發生耐藥?

王貴強教授:在乙肝病毒復制過程中,有一個不可或缺的酶叫做逆轉錄酶(或叫做聚合酶)。而核苷類似物正是抑制這個酶的活性從而抑制病毒復制。然而,“道高一尺魔高一丈”。這個酶本身自我校正能力較差,本身容易出現變異,同時反復的藥物作用也會誘導基因突變而發生耐藥。

在慢性乙型肝炎耐藥的發生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的復制是非常活躍的,每毫升血液里可以達到109,甚至1010的水平,這么大量的病毒復制應該說每一個突變位點的病毒株都可能存在。在抗病毒過程中,敏感的病毒株被抑制住了,而慢慢地,那么不敏感的耐藥株就被篩選出來了。所以,乙肝耐藥是一個選擇性耐藥的過程,需要一段時間來篩選。

好大夫在線:是不是所有的核苷類似物都可能會發生耐藥?

王貴強教授:理論上是這樣。但不同的藥物發生耐藥的具體情況不一樣;同時,不同的機體遺傳背景和耐藥發生關系也很密切。例如,有些人的機體免疫能力很強,這時發生耐藥的概率就相對低。

所以,在臨床治療過程中,我們一直強調在慢乙肝活動時才用藥治療,就是為了發揮機體的免疫作用,在機體本身對抗病毒的同時應用抗病毒治療,幫助機體發揮作用。而假如機體的免疫活化不明顯,只靠藥物來抗病毒的話,耐藥發生概率就會高。

好大夫在線:在現有的幾種藥物中,它們耐藥情況如何?

王貴強教授:目前,在我國上市的核苷類似物有:拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定四個藥。其中,拉米夫定最早上市,所以很多病人應用它而受益,但同時這個藥的耐藥發生率也最高。

隨著后續研究的開展,新藥的耐藥發生率就相對較低:阿德福韋比拉米夫定更進一步,但仍然具有較高的耐藥率;而恩替卡韋的耐藥發生率就更低了;替比夫定耐藥率比拉米夫定低,但相對也是偏高的。

好大夫在線:耐藥率大概有多高?有沒數據呢?

王貴強教授:大規模的臨床試驗產生過相關的數據:拉米夫定一年的耐藥發生率為20%多,兩年大概為40%,三年50%,四年時約為70%;阿德福韋相對要低一些,一年的時候很少,兩年為3%-5%,而五年的時候30%左右的病人會耐藥;目前,替比夫定沒有三年的數據,兩年的耐藥率大概為20%左右;相比而言,恩替卡韋是耐藥率最低的一個藥,就目前來看,五-六年的長期治療后,耐藥率也是低于2%。

好大夫在線:耐藥發生時,會有哪些表現呢?

王貴強教授:在慢乙肝治療有效后,病毒會被抑制,之后疾病也就不進展了,從而機體的免疫也就不再處于活化狀態,肝細胞也就不被損害了。但當病人出現耐藥后,病毒會出現反彈,重新開始復制;而病毒出現復制的同時,機體免疫又開始試圖清除還有病毒的肝細胞,從而肝細胞又開始受到損害。

所以耐藥發生時,會有病毒學的反彈和突破;同時,不及時控制的話,后續會有生化學的變化,如轉氨酶升高、肝炎發作。而肝炎發作后,疾病就開始進展;個別基礎情況不好的病人如肝硬化,可能會進入失代償期,出現各種并發癥,甚至出現慢性肝衰竭。

所以,耐藥后的危害是比較大的,必須要很好地控制。但耐藥發生后不能輕易停藥,停藥后的疾病反彈后果更嚴重。

好大夫在線:病人自覺會有哪些癥狀呢?

王貴強教授:病人的癥狀并不特異。我們經常說肝臟的儲備能力很大,而肝炎是個隱匿的殺手。當肝炎發作的時候,有的病人會比較敏感,如感覺乏力、不愿意吃飯,甚至出現黃疸(尿黃、眼黃)。但大多數的人在轉氨酶升高時沒有明顯的感覺,比如感覺有點累,以為是工作忙了或沒睡好覺等。

因此,在慢乙肝治療過程中,我們強調隨訪,這非常重要。因為病毒出現耐藥后,首先出現的病毒學突破,即病毒開始復制了。然后,過一段時間才有轉氨酶升高,即所謂生化學突破。因此,通過密切隨訪,早期發現病毒學突破,及時進行挽救治療,避免出現生化學突破,即肝炎發作,減少肝細胞的損害。

所以,當病毒耐藥之后,我們及時干預,可能后續就不會出現肝炎發作。而如果不及時干預的話,有一部分病人會出現轉氨酶的升高、肝炎發作,對病人非常不利。因此,一定要定期復查。

基因檢測,可尋找耐藥位點

在我們的網上咨詢里,不少患者提到耐藥基因檢測,這是個什么檢查呢?

王貴強教授:目前,這幾類核苷類似物都有相對固定的變異位點,耐藥基因檢測是通過檢測這些耐藥位點來評判耐藥的發生情況。當病人還沒有出現明顯的病毒反彈,耐藥基因檢測可以早期就發現耐藥株的存在。從而,不用等到病毒學突破,就可以更早進行干預,及時挽救治療,目的是減少肝炎的發生。

此外,耐藥基因檢測有助于選擇耐藥后的處理方案。例如,拉米夫定有好幾個耐藥位點,通過檢測可以發現是哪個位點耐藥,從而選擇合適的后續治療方案。所以,我們建議患者,如果出現病毒學突破之后,有條件的話應該做一下耐藥位點的檢測。

就目前而言,這個檢測的敏感性有限,也不是所有的醫院都能做耐藥檢測的檢查。只有特別敏感的方法可以提前檢測到耐藥的發生;而大部分檢測是在病毒反彈以后做的,檢測哪幾個位點發生變異,對后續的換藥提供幫助。

無耐藥基因檢測,查病毒量也可預測耐藥

好大夫在線:如果沒有耐藥基因檢測,該怎么辦?

王貴強教授:雖然不是所有的醫院都能做耐藥基因檢測,但大多都可以檢測病毒量。如果患者應用抗病毒藥物后,病毒量逐漸降低,直到檢測不到病毒,說明治療有效;而繼續隨訪,病毒一直陰性,就說明沒有發生耐藥;而如果突然又開始能檢測到病毒,說明出現了病毒的反彈,說明已經發生耐藥。而這時,如果及時發現,及時治療,也可以有效地控制肝炎的發作。

好大夫在線:檢測的頻率大概為多少?

王貴強教授:我們強調治療過程中,最好三個月查一次病毒學指標,包括病毒陰轉以后最理想的情況也是三個月查一次。因為,病毒耐藥變異后幾個月就可以反彈;而反彈之后,大概三四個月后就會發生生化學反彈。所以,一個病人很有可能這次檢查病毒學陰性,過一個月后再查就陽轉了,而如果半年之后才去查的話就晚了。所以,我們強調每3個月隨訪一次。

好大夫在線:除了耐藥基因檢測,還有哪些方法可以預測耐藥?

王貴強教授:目前,大部分醫院的耐藥基因檢測是在出現病毒學突破之后才做的,比如乙肝病毒從陰性變為陽性后。因為,病毒量太低的時候,檢測不到。所以,這個項目并不是臨床上的常規檢查項目。

針對病毒量的檢測,我們采取的是這樣的方法:在慢乙肝治療過程中,病毒量在103以上時,可以用國產試劑檢測;當治療一段時間后,國產試劑檢查不到,可以應用更敏感的進口試劑檢測,如果病毒量很低,進口試劑也檢測不到的話,我們就放心了;但如果國產試劑檢測不到,而進口試劑檢測的病毒量一直在700、800左右持續,說明病人的耐藥風險也大大增加。

我們還有一些預測的方法,如個體化治療:當病人治療半年后,看病人的治療反應,從而幫助判斷患者后續耐藥的概率。例如,當一個病人應用拉米夫定或替比夫定半年后,如果病毒量被壓得很低,甚至檢測不到,那么兩年后耐藥的風險也是很低的。

曾用過核苷類似物,再次用藥前做預存耐藥檢查

此外,應用拉米夫定后再換用恩替卡韋后,耐藥發生率會增加,這就是可能存在針對拉米夫定預存耐藥。這也是臨床上的檢查之一,在治療過程中,需要更換藥物的病人可以做相應 耐藥檢查。

所謂預存耐藥檢查就是,病人曾經用過拉米夫定或阿德福韋,但停藥后又復發了,在開始治療前檢查一下有沒有耐藥株,是否存在病毒變異,對下一步的治療提供幫助。如果已經出現耐藥株,這時候恩替卡韋的治療效果就不會太好,耐藥風險會更大。針對這種情況,可能就需要聯合治療了。

所以,曾經用過核苷類似物治療過的人群,再次使用核苷類似物治療前,最好能進行預存耐藥檢查。但這項檢查不是所有的醫院都能做,最好選擇條件相對好一點醫院。但如果從來沒有應用過核苷類似物的初治患者,則沒有必要進行這項檢查。

病例分析:耐藥后如何處理

好大夫在線:這位患者想問這三種治療方案哪種更合適?

王貴強教授:拉米夫定在我國上市最早,價格也相對便宜,很多基層將其作為一線的藥物進行治療。然而,客觀來講,無論是歐洲的指南還是亞太的指南都建議,首選或優先選擇強效低耐藥的抗病毒藥物。我們2010年的指南雖然沒有明確指出,但強調需要長期治療的肝硬化病人建議選擇強效低耐藥的藥物。

在乙肝治療過程中,抗病毒是最重要的,具體選擇哪個藥物是其次的。但從長期治療的角度來看,強效低耐藥的藥物是優先選擇。

方案三,并非最佳選擇

恩替卡韋需要病毒突破三個位點后才能發生耐藥,而拉米夫定、阿德福韋只需要病毒突破一個位點就可以耐藥了。而一個位點耐藥會更容易,而三個位點的耐藥變異就相對困難。

拉米夫定一旦出現耐藥后就需要處理。然而,拉米夫定出現耐藥后換用恩替卡韋的治療反應并不好。因為有交叉耐藥,拉米夫定出現耐藥后,恩替卡韋的耐藥風險會大大增加。有數據表明,拉米夫定耐藥后的病人換用恩替卡韋并加量使用,五年耐藥率是50%,也就是說會有一半的病人會有恩替卡韋耐藥。

所以,客觀來說,單純恩替卡韋(上述方案三)加量不是最佳的選擇,因為他的費用大幅度增加,而耐藥風險也大幅度增加。只能作為可選擇的方法之一,但不是最推薦的方法。

方案一,可解決大部分人的問題

目前,針對拉米夫定耐藥,國內外指南的首選建議是換用替諾福韋。但是目前國內沒有替諾福韋,所以在拉米夫定的基礎上加上阿德福韋聯合治療(上述方案一),這時大部分病人可以解決問題。然而,仍然有少部分的病人效果并不好,因為阿德福韋的抗病毒作用較弱,有些病人的HBV-DNA遲遲不能轉陰,一旦轉氨酶升高、肝炎發作就比較麻煩。

方案二,理論上更好

上述方案二是恩替卡韋聯合阿德福韋,理論上講,這個方案比拉米夫定加阿德福韋更好。因為,恩替卡韋抗病毒作用更強,同時三個耐藥位點的存在也使得耐藥變異更困難。但這兩個組合哪個更好,目前沒有這方面的臨床循證醫學證據。

但這個方案也存在另外一個風險——多重耐藥。所以,國內外的指南都沒有這樣推薦,而事實上,臨床醫生很多都在這樣使用。

好大夫在線:這個病例中沒有提到替比夫定,可以換用這個藥嗎?

王貴強教授:能不能換用替比夫定,可以經過耐藥基因檢測后確定。如果耐藥基因檢測的位點是204I,這時絕對不能用替比夫定,因為替比夫定也是耐藥的;但如果耐藥基因檢測的位點是204V,仍然可以使用替比夫定。

所以,如果這個病人檢測是204V變異,可以換用替比夫定聯合阿德福韋治療,理論上也是個比較好的方案。因為替比夫定的抗病毒作用比拉米夫定更強,同時e抗原陽性的病人發生血清學轉換的比率也要更高。但如果是204I位點的變異,因為交叉耐藥的存在就不能更換了。

好大夫在線:關于治療方案的選擇,是不是跟病情也有一定的關系?

王貴強教授:如果上述這個病人是肝硬化,基礎情況較差,如果有條件的話,最好選擇替諾福韋。因為拉米夫定聯合阿德福韋的治療有可能抑制不住病毒,病情還會進展、惡化,起不到真正的效果。

但如果沒有條件使用替諾福韋,可以考慮使用恩替卡韋聯合阿德福韋酯,發揮恩替卡韋高效的抗病毒作用,同時阿德福韋為其保駕。理論上,這種方式比拉米夫定聯合阿德福韋更好,尤其是針對病情比較嚴重的病人,在沒有替諾福韋的情況下,這種方式可以有望控制疾病進展。另外,如果經過耐藥基因檢測,也可以根據結果考慮替比夫定聯合阿德福韋。

好大夫在線:如果替比夫定或阿德福韋耐藥之后,該怎么辦呢?

王貴強教授:替比夫定的耐藥和拉米夫定的處理差不多,因為替比夫定的耐藥位點204I和拉米夫定是共同的,所以,耐藥之后基本上也是加阿德福韋這個方案。國外的指南推薦的是替諾福韋,但沒有替諾福韋的情況下,也可以換用和拉米夫定耐藥后類似的方案。

而阿德福韋耐藥后,可以加上拉米夫定;或者加上替比夫定;患者換用恩替卡韋也是可以的,因為都沒有交叉耐藥;但聯合拉米夫定或替比夫定是最好的。

首先,判斷HBV-DNA是否轉陰,e抗原是否消失,e抗體是否出現,也就是“大三陽”轉變成“小三陽”,也叫做“e抗原轉換”。如果一年后,HBV-DNA轉陰,轉氨酶正常,同時發生e抗原的轉換,我們還應該繼續治療,但此時要評估今后連續兩個半年后的情況。

在此強調是連續兩個半年,而非一年以后,也就是每隔半年查一次。如果每一次都仍然保持這樣的情況(HBV-DNA檢測不到、e抗原陰性、e抗體陽性、轉氨酶正常),這時候就可以考慮停藥了。

那考慮停藥是什么意思呢?就是可以停藥,也可以不停藥。停藥之后,會不會復發是和e抗原轉換以后時間的長短有關系。也就是說,當出現e抗原轉換以后,吃藥的時間越長停藥以后復發的概率就越低。

好大夫在線:如果替比夫定或阿德福韋耐藥之后,該怎么辦呢?

替比夫定的耐藥和拉米夫定的處理差不多,因為替比夫定的耐藥位點204I和拉米夫定是共同的,所以,耐藥之后基本上也是加阿德福韋這個方案。國外的指南推薦的是替諾福韋,但沒有替諾福韋的情況下,也可以換用和拉米夫定耐藥后類似的方案。

而阿德福韋耐藥后,可以加上拉米夫定;或者加上替比夫定;患者換用恩替卡韋也是可以的,因為都沒有交叉耐藥;但聯合拉米夫定或替比夫定是最好的。

好大夫在線:如果現有的幾個核苷類似物都耐藥后怎么辦?

王貴強教授:現在這個問題的確很棘手。例如,拉米夫定耐藥后,聯合阿德福韋治療后又耐藥,這樣的情況就特別麻煩。我們能做的就是加上恩替卡韋,如果有效后,再把拉米夫定去掉,因為拉米夫定和恩替卡韋本質上有交叉耐藥位點,不敢馬上換成恩替卡韋,因為有個別病人對恩替卡韋的應答也不好,那樣相當于單用阿德福韋酯治療了。

但如果恩替卡韋和阿德福韋聯合治療后再次耐藥后,只能去買替諾福韋了。所以,很多人期待替諾福韋的上市。

好大夫在線:應用核苷類似物耐藥后,還可以換用干擾素治療嗎?

王貴強教授:可以的。在沒有干擾素禁忌癥的情況下,核苷類似物耐藥以后完全可以換用干擾素治療,但前提是疾病反彈、有肝炎活動的時候效果才好。例如,一個病人拉米夫定耐藥后,出現了病毒學突破,這個時候如果直接加上干擾素后并不一定是個很好的策略,因為轉氨酶不一定出現反彈,也就是說不一定出現免疫應答,所以加上干擾素后不一定起到很好的作用。

理論上,核苷類似物耐藥后可以選擇干擾素治療,但還是要根據病人的具體情況區別對待。如果病人的轉氨酶也出現升高了,干擾素治療就是很好的機會;但如果轉氨酶升高10倍以上,并且患者出現黃疸,這時就不建議干擾素治療了。

所以,核苷類似物耐藥后能否換用干擾素還需要具體分析,目前臨床證據并不是很多,也是在探索過程之中。

好大夫在線:因為我們的核苷類似物僅有那么幾種,那么如何預防耐藥?

王貴強教授:目前,無論是慢性乙型肝炎還是肝硬化代償期,或肝硬化失代償期,都主張長期治療。指南規定:e抗原陽性的慢乙肝病人在發生e抗原血清學轉換后,ALT復常、DNA檢測不到后,還需至少一年鞏固療程;而e抗原陰性的慢乙肝,在ALT復常、DNA檢測不到后鞏固治療至少一年半。

長期治療,不可逃避的問題——耐藥

指南的規定之中有“至少”兩個字,這其中的潛臺詞就是兩年或兩年半實際也不夠,延長治療可以降低復發。但具體延長到什么時候,卻并沒有太多的數據。總體來講,慢乙肝的治療,無論是e抗原陽性還是陰性,延長療程能夠降低復發概率,這是大家的共識,但具體要多久沒有詳細的建議。

  

但長期治療就面臨耐藥的問題,而耐藥卻是個大問題。而解決耐藥的問題,大體從以下幾個環節入手。

四個環節,減少耐藥的發生

首先,早期開始治療的時候就要考慮耐藥的問題,這其中包括兩個方面。

一是適應癥的選擇,要選擇處于免疫活化期的慢乙肝病人,而非攜帶者。因為免疫耐受的人發生耐藥的幾率很高,而處于免疫活化期的患者本身機體免疫在和病毒斗爭,再加上藥物就可以雙管齊下,這樣發生耐藥的風險也會降低。

二是藥物的選擇,即首先選擇強效低耐藥的藥物,可以降低長期治療耐藥的發生。

三是適當應用聯合治療。初始聯合治療一直存在爭議,指南也沒有明確推薦。但是,對于肝硬化且高病毒載量的病人,可以建議初始聯合治療,主要是拉米夫定和阿德福韋的初始聯合治療。但這兩個藥聯合是否就比單用恩替卡韋效果好,目前沒有太多的資料。此外,國產拉米夫定和阿德福韋聯用的價錢還是比單用恩替卡韋便宜。所以,從經濟等方面考慮,聯合治療也是一個降低耐藥發生概率的方法。

四是耐藥監測、隨訪,從而實施優化治療、個體化治療(也是路線圖的概念)。使用核苷類似物以后,如果沒有選擇強效低耐藥的藥物,就一定要隨訪監測。一般以半年作為評價點,如果效果好,就繼續使用;如果不好,就要趕緊進行調整。這是降低耐藥發生的一個重要的手段。

  

因此,控制、降低耐藥是以初始選擇的時候就要考慮選擇方案,監測過程中及時發現耐藥病挽救治療,從而減少耐藥的發生、降低肝炎的活動風險。

好大夫在線:目前,強效低耐藥的藥物有哪些呢?

王貴強教授:所謂優先選擇強效低耐藥是指,在有條件的情況下優先選擇恩替卡韋和替諾福韋。由于我國還沒有替諾福韋可用,所以,只有恩替卡韋作為優先選擇的藥物。無論在我國的指南,還是亞太的指南,恩替卡韋都是一線藥物。

如今,歐洲指南已經將拉米夫定等進行了弱化,甚至亞太指南也強力推薦的一線藥物是恩替卡韋和替諾福韋,而拉米夫定、阿德福韋、替比夫定推薦的力度比較弱,證據等級相對低。我們國內的指南還沒有這樣寫,但實際從目前的觀點來看,強調首選強效低耐藥的用藥策略是有必要的。

好大夫在線:因為恩替卡韋比較貴,有的患者為了預防耐藥,先用一段時間的恩替卡韋,等病毒降下來之后再換用便宜的拉米夫定或阿德福韋,這樣可以嗎?

王貴強教授:客觀來講,很多醫生在這么做。確實有一些病人因為經濟問題會先用恩替卡韋把病毒壓下來,然后再換用耐藥率高的藥物,希望又解決耐藥的問題,又解決了經濟問題。

由于耐藥發生的概率風險和病毒載量成正比,病毒量越高耐藥的風險就越高。如果把病毒壓到很低,理論上來講,有可能會降低耐藥的風險。但目前沒有循證醫學證據來支持這個方案。

好大夫在線:避免加重耐藥,患者需要注意哪些問題?

王貴強教授:針對患者,首先我們強調抗病毒是最重要的。由于耐藥的存在,有些人并不能真正理解抗病毒的價值。慢乙肝通過抗病毒治療可以有效控制疾病進展,即使出現了耐藥,疾病進展速度也會降低,因為患者一開始就受益了。比如一個病人抗病毒三年,穩定三年之后可能再進展,而不抗病毒治療,這三年就在進展。

其次,一旦耐藥,并不是所有的病人都出現了疾病進展,只有一部分人才會出現生化學的肝炎反彈發作。

再次,一旦出現耐藥以后,不能停藥,這個一定要特別重視。最早的時候,確實有很多病人一看耐藥無效了就停掉。然而,這一停藥,不但變異株在復制,大量的野毒株也開始大量復制。這時候的反彈是致命的,甚至會導致重型肝炎、危及生命。所以,假設患者耐藥了,沒有及時調整藥物,有一部分病人會反彈,但絕對不能停藥。最好的辦法是加藥或換另外一種治療方案。

耐藥并不可怕,我們可以有很多辦法來解決耐藥的問題,并且替諾福韋也要很快上市,也能幫助解決現有耐藥的問題。所以,大家不要因為害怕耐藥反彈而拒絕抗病毒治療,這是一個非常大的錯誤。這個誤區一定要糾正!

好大夫在線:有些人吃上藥就以為萬事大吉了,就不管了,這是非常危險的?

王貴強教授:這一點非常重要,我們反復強調一定要定期來檢查,就是因為這樣的教訓非常多。例如有的病人吃拉米夫定效果確實很好,原來有些肝硬化的也控制得非常好。但就是沒有定期隨訪、監測,轉氨酶反跳后一下子出現黃疸即膽紅素升高等,本來肝臟基礎就很差,這一次打擊就可能會表現為重型肝炎,甚至肝衰竭,以致出現各種并發癥而死亡。

所以,我們強調一定要定期監測,隨時發現耐藥,及時干預治療。對于慢乙肝患者,尤其是肝硬化的病人而言,一次肝炎活動對他的打擊是非常巨大,甚至是致命的。

好大夫在線:在患者之中,是不是有些人會這樣的想法,一個耐藥了換下一個,再耐藥,再換一個?

王貴強教授:我們強調,為控制耐藥,不能進行序貫治療。所謂序貫治療就是指拉米夫定耐藥了換成阿德福韋,再耐藥后換成恩替卡韋。這種序貫治療會使多重耐藥風險增加,所以,一旦出現耐藥后強調聯合治療,但不同的藥物方法不一樣。目前,替諾福韋不需要聯合,直接應用就可以了;但阿德福韋就要聯合治療,因為阿德福韋的抗病毒作用比較弱,需要聯合治療。

好大夫在線:那大概的換藥建議有哪些呢?

王貴強教授:在基層,阿德福韋的用藥量很大。如果病人當前應用的是阿德福韋,有一定的治療效果但并不是很好。如果有條件的話,直接換用恩替卡韋治療,這是可以的。

實際上,阿德福韋是二線用藥,并且它和其他的核苷類似物沒有交叉耐藥,往往作為耐藥后的挽救治療。如果它作為初始治療的藥物,就會存在幾個問題:一是耐藥發生率中等;二是它的抗病毒作用較弱,用藥一年后轉氨酶復常率僅為40%多,雖然病毒有所下降,病情仍在進展。所以,對一些病情較重的人,我們希望迅速降低病毒量并控制病情,所以不主張首選使用阿德福韋。

前的時候,恩替卡韋價格比較貴,很多患者承受不起。但現在恩替卡韋已經進入了醫保,應用阿德福韋的患者就可以考慮換用恩替卡韋了。

此外,長期應用阿德福韋還存在副作用,如低磷性骨病(有些老年人會出現骨痛,甚至走路都會困難)、腎臟損傷等。

除了阿德福韋之外,很多病人最初也會拉米夫定。一般拉米夫定短期使用也可以再更換恩替卡韋,這樣耐藥的風險也會比較低。但如果長期使用后,拉米夫定已經把耐藥株篩選出來了,再換用恩替卡韋的風險也會比較大了。然而,仍然可以換,只不過比最初開始應用恩替卡韋的耐藥概率就增加了。

有些病人在基層應用拉米夫定或阿德福韋三五個月,我們會建議他換成恩替卡韋。長期治療的話,病人就會受益,并且更換越早,耐藥風險就越低。

對于這些曾經應用過核苷類似物,停藥后肝炎再次復發后需要再次使用核苷類似物的患者,最好進行預存耐藥的檢查。

好大夫在線:針對乙肝耐藥,您能否給我們患者總結幾條最重要的建議?

王貴強教授:首先,強調抗病毒治療是關鍵。雖然耐藥會影響抗病毒的效率,會使抗病毒的效果打折扣,但耐藥并不可怕。

其次,在抗病毒治療前,的確要考慮耐藥的發生。因為一旦出現耐藥就會出現疾病的進展,盡管是概率問題,但如果攤上了就是大事。所以,除非經濟困難,最好優先選擇強效低耐藥的藥物。

再次,密切隨訪,定期監測,及時發現耐藥的跡象以便及時調整治療方案。

好大夫在線:謝謝王教授的精彩講解,您能給患者介紹一下您的出診時間嗎?

王貴強教授:我是每周二上午出專家門診,每周四下午是特需門診。特需門診需要預約,我們預約電話是010-66551008,可以打電話預約。

好大夫在線:再次感謝王教授的到來!

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