原發性淀粉樣變性 一種致命性疾病

淀粉樣變性損傷的都是人體的重要器官,腎臟、心臟、肝臟、肺、胃腸道、神經,哪一個器官出現問題都可以致命,更何況還可能同時幾個器官出現問題,所以它是一種非常致命的疾病。實際上,當病人被確診為淀粉樣變性時,往往很多器官功能都已經嚴重損傷了。

本期訪談嘉賓: 邱志祥 副主任醫師 副教授
        北京大學第一醫院

淀粉樣變性會攻擊全身器官

訪談全文

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好大夫在線:什么是原發性淀粉樣變性?

邱志祥教授:要回答這個問題,首先我們來了解下血液中的白細胞的組成,人體的白細胞不是單一一種細胞,而是由多種細胞共同組成的,包括中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸細胞、嗜堿細胞和漿細胞等,其中的漿細胞發生惡變,我們稱之為惡性漿細胞病。惡性漿細胞病包含多種類型,而原發性淀粉樣變性就屬于其中之一。

正常情況下,漿細胞可以產生免疫球蛋白,主要作用是防治病毒等微生物感染,對于不同種類的感染,漿細胞會產生不同種類的免疫球蛋白,所以,正常人體內的免疫球蛋白是多種多樣的,用醫學名詞來講,叫多克隆免疫球蛋白,是人體免疫系統重要的組成成分。當漿細胞發生惡變時,就只能產生單一的一種免疫球蛋白了,我們稱之為單克隆免疫球蛋白。所以,當我們在人的血漿或尿中檢測到單克隆免疫球蛋白時,就可以斷定病人得了惡性漿細胞病。

正常的免疫球蛋白包含免疫球蛋白輕鏈和重鏈,兩條輕鏈和兩條重鏈構成一個完整的免疫球蛋白。而惡性漿細胞產生的單克隆免疫球蛋白,可以是一個完整的免疫球蛋白分子,也可以只是一條輕鏈或是一條重鏈。我們今天講的原發性淀粉樣變性就是由單克隆輕鏈造成的,這些異常的單克隆輕鏈,和血漿中的另外一種蛋白結合后,就形成了一種很難降解的新的異常蛋白,這種蛋白遇到碘-硫酸后會象淀粉一樣變成藍紫色,所以我們就稱之為淀粉樣物質。

好大夫在線:原發性淀粉樣變性會帶來哪些危害?

邱志祥教授:由單克隆輕鏈構成的淀粉樣物質可以隨血液到達全身的各個地方,可以沉積在人體的各種組織器官中,并造成損傷。淀粉樣物質最喜歡沉積的組織器官包括腎臟、心臟、肝臟、肺、腸道、血管和神經,當組織和器官中沉積的淀粉樣物質達到一定量時,組織和器官的功能就會出現異常,病人會表現出腎臟問題:如蛋白尿、腎功能不全;心臟血管問題:如心律失常、心功能不全、心臟肥大、血壓低;以及肝功能異常、肺功能異常、神經功能異常、胃腸功能異常等等,所有這些都是由淀粉樣物質沉積造成的,所以,稱之為淀粉樣變性。淀粉樣物質有幾十種,我們把這種單克隆輕鏈淀粉樣物質造成的淀粉樣變性,統稱為原發性淀粉樣變性。

好大夫在線:這種病能致命嗎?一般發病后可以生存多久?

邱志祥教授:從淀粉樣變性的成因中,我們已經知道,淀粉樣變性損傷的都是人體的重要器官,腎臟、心臟、肝臟、肺、胃腸道、神經,哪一個器官出現問題都可以致命,更何況還可能同時幾個器官出現問題,所以它是一種非常致命的疾病。一般來講,淀粉樣物質在器官中的沉積是緩慢發生、逐漸積累起來的,當積累到一定量時,器官無法維持正常功能,病人就會出現各種各樣的表現,到醫院去檢查,就可能發現和診斷淀粉樣變性。實際上,當病人被確診為淀粉樣變性時,往往很多器官功能都已經嚴重損傷了,所以,多數病人診斷后,如不進行治療,一般只能生存2-3年;如果診斷時心臟明顯受損,通常只能生存半年左右。

好大夫在線:為什么會得這種病?不同原因導致的疾病,帶來的危害相同嗎?

邱志祥教授:和很多惡性病一樣,目前還不清楚病因。剛剛我們提到過淀粉樣物質有幾十種,都會像單克隆輕鏈造成的原發性淀粉樣變性一樣,造成多種器官損傷,只是不同類型喜好損傷的器官不同。

好大夫在線:得了原發性淀粉樣變性,會有什么癥狀?最主要的癥狀是什么?

邱志祥教授:原發性淀粉樣變性最容易損傷的器官是腎臟、心血管、肝臟和胃腸道,哪個器官受到損傷,病人就會出現相應的癥狀。比如腎臟受損,病人會出現蛋白尿,就會表現出尿中泡沫增多,尿出的蛋白太多了還會出現小腿腳面浮腫。心臟和血管損傷,病人會出現血壓低,或原來有高血壓現在不高了,即便不吃藥,血壓都可能降到正常值以下;還有一些病人會出現不明原因的心慌、心律失常、活動后氣短等表現,比如病人走一段路之后感覺很累,或者原來能輕松爬上四層樓,生病以后爬兩層樓就明顯體力不支,這說明病人的心功能下降。胃腸道損傷,病人會出現上腹不適、腹脹、便秘,還有的病人會出現舌體增大,就是大舌頭。雖然在原發性淀粉樣變性患者中,舌體增大不多見,但這是比較特征性的表現。

以上癥狀中最常見的,是腎臟受損的表現。

好大夫在線:這個病容易診斷嗎,會不會容易和其它疾病混淆?

邱志祥教授:原發性淀粉樣變性屬于少見病,原來包括很多醫生都很少見過或聽說過這個病,所以關注度很低。加上這個病可以損傷很多重要器官,沒有特征性的表現,所以,很多病人一開始會被當做腎臟病、心血管病、胃腸道疾病去治療。實際上大家只要對原發性淀粉樣變性有所了解,有所關注,診斷起來并不困難。對于出現多個器官損傷的病人,只要醫生能想到有原發性淀粉樣變性的可能,對受損傷的器官進行穿刺活檢,絕大多數病人都可以明確診斷。目前做的比較多的是腎活檢,還可以做骨髓活檢、腹壁皮下脂肪活檢、胃腸粘膜活檢,甚至心肌活檢、肝活檢。

好大夫在線:抽血檢查能發現該病嗎?能確診嗎?

邱志祥教授:抽血檢查只能發現惡性漿細胞病,而不能診斷淀粉樣變性。真正原發性淀粉樣變性的確診是需要做組織活檢的。

好大夫在線:如果是心臟病變,如何活檢?需要開胸嗎?

邱志祥教授:不需要開胸。如果心臟病變,應該做心肌活檢,通過靜脈置入導管來實現,這在國外已經普遍開展了。實際上心肌活檢是比較安全的有創檢查,但國內開展不多。由于多數病人同時會有腎臟問題,而腎臟活檢技術成熟,風險相對小,病人容易接受,所以,多數病人是通過腎活檢來診斷的。

好大夫在線:這種病需要做基因檢測嗎,基因檢測對這個病有什么用?

邱志祥教授:雖然原發性淀粉樣變性是一個惡性漿細胞病,到目前為止還沒有發現某一個基因和這個原發性淀粉樣變性的診斷有明顯的相關性,但是臨床研究表明某些疾病的存在可能跟原發性淀粉樣變性的治療有關系。比如某些基因出現異常,那么這個病人的治療療效可能就會受到影響。

好大夫在線:為確診原發性淀粉樣變性做的整套檢查,需要多少費用?

邱志祥教授:單一活檢,費用大約幾千元;但是如果做一套檢查,包括骨髓穿刺活檢、基因檢查、染色體檢查,費用比較高,大概要七八千元。總體來說,病人全套檢查總計需要一萬多元。

好大夫在線:原發性淀粉樣變性是怎樣治療的?

邱志祥教授:因為原發性淀粉樣變性的病根是血液里面的漿細胞惡變,所以根本的治療是去除體內病變的惡性漿細胞。就目前來講,清除惡性漿細胞比較好的方法有三種,第一是自體造血干細胞移植,第二是普通的化療,第三是新的藥物化療。

先說一下自體干細胞移植。簡單來說,就是先把病人自己的造血干細胞用機器分離出來,在體外凍存上;然后開始給病人進行超大劑量的化療,主要使用馬法蘭;超大劑量化療以后間隔兩天,再把病人自己凍存的造血干細胞回輸到體內。大概經過兩到三周的時間,回輸的造血干細胞在病人體內就會重建一個造血系統,讓他的血像逐漸恢復到正常,此后病人就可以出院回家,定期復診了。自體干細胞移植治療原發性淀粉樣變性是目前國內外治療例數最多、療效最可靠的一種方法。

還有一種療法是普通的化療,一般用普通劑量的馬法蘭加大劑量的地塞米松治療。另外還有一種新的藥物硼替佐米,也用來治療原發性淀粉樣變性。目前從國際國內的文獻報道來看,這三種療法的效果都是非常好的。

那么我們如何去選擇?在疾病確診以后,要給病人做一個全面的評估,確定他是否適合做自體干細胞移植。因為自體干細胞移植有一定的毒副作用,不是所有的病人都能耐受,所以對需要做干細胞移植的病人,我們有一套嚴格的入組標準。如果經過全面評估之后,病人不適合造血干細胞移植,就可以選擇化療或者新的藥物硼替佐米治療。

好大夫在線:自體外周干細胞移植+化療+硼替佐米,一起進行綜合治療,會不會提高治愈率?

邱志祥教授:可以的。自體干細胞移植的過程,實際上就包括了大劑量的藥物治療。

好大夫在線:治療過程中有什么副反應或者后遺癥?

邱志祥教授:自體干細胞移植最主要的副反應,就是大劑量化療藥物的毒副作用。大劑量的馬法蘭主要的副作用是肝腎毒性和骨髓抑制作用。首先,有些患者會擔心本來肝腎已經受損,再加上大劑量藥物的影響,肝腎損傷會進一步加重。其實這只是暫時的加重,一旦治療起效,那么肝腎功能還會好轉。其次,用了大劑量藥物之后,病人的骨髓會受到抑制,他的白細胞和血小板會明顯降低。在自體干細胞回輸之后,病人要經歷兩到三周白細胞減少或缺乏,以及血小板減少的過程,此時病人會面臨各種各樣的感染和出血風險。

好大夫在線:腎移植后患者可以痊愈嗎?會不會復發?

邱志祥教授:對于原發性淀粉樣變性病人出現腎功能衰竭時,是否要做腎移植,是一個很復雜的問題,要與病人和家屬充分溝通、充分了解腎移植的利弊后再做決定。因為,雖然腎移植成功后,病人的腎功能短期內會有明顯改善,病人的身體狀況也會有相應的好轉,但如果原發病沒有得到控制,移植的腎臟還會被淀粉樣物質逐漸破壞。而在腎功能不全的情況下做造血干細胞移植治療,風險又很大,讓人很糾結。所以,最根本的治療還是針對于惡性漿細胞的清除治療,另外,是否做腎移植以及能否做腎移植還要聽取泌尿外科大夫的意見。

好大夫在線:出現心衰的患者怎么辦?

邱志祥教授:原發性淀粉樣變性的病人出現心衰后,治療比較困難。這種病人的心衰以心臟舒張功能衰竭為主,所以,治療上以鈣拮抗劑和β受體阻斷劑為主,適當利尿,一般不選用洋地黃類強心藥。實際上,我們對于原發性淀粉樣變性病人心臟方面的問題,更關注心律失常,文獻報道這種病人會突發惡性心律失常而猝死,我們在病房也曾經遇到過因心律失常而猝死的病人。

好大夫在線:得了這個病,應該看什么科?

邱志祥教授:實際上,治療淀粉樣變性沒有專門的一個科室,當病人出現癥狀以后,是哪方面的癥狀就掛哪個科室。比如主要是腎臟方面的問題,出現了蛋白尿、腎功能不全,這時應該掛腎內科,如果主要是心臟的問題就掛心血管科,胃腸道的問題可以掛消化內科。如果臨床大夫對原發性淀粉樣變性的了解不是很深,病人的確診可能會出現一些延遲。所以,我們醫院專門成立了一個淀粉樣變性診治工作小組,包括血液科、心血管內科、腎內科、醫學影像科等多個科室的大夫,我們也制定也一個檢查診治流程,相信會對淀粉樣變性病人的及時診治發揮良好作用。

北大醫院疑似淀粉樣變性患者檢查流程

接診病人出現這些臨床表現應懷疑到淀粉樣變

1出現不明原因舌體肥大、打鼾以及低血壓或原有高血壓患者的降壓藥物減量,或收縮壓較前降低≥20mmHg。

2出現不明原因的蛋白尿、腎功能不全,腎臟不小甚至增大;尤其是40歲以上,表現為腎病綜合征,血尿不明顯。

3出現不明原因的心功能不全、心律失常、心肌肥厚尤其是室間隔增厚。

4出現不明原因肝功異常、膽紅素和ALP、GGT升高、肝大及大便規律變化,便秘和/或腹瀉。

問診查體想到淀粉樣變

1問診重視系統回顧——發現多系統損害 

2查體關注以下內容: 

    舌體肥大 

    皮膚損傷:瘀斑、紫癜、臘樣或半透明改變 

    臟器腫大:心肝脾 

    血壓:體位性低血壓

輔助檢查想到淀粉樣變

1病理:剛果紅染色陽性(腹壁皮下脂肪,舌,直腸,腎,心肌) 

2病因:血常規,血、尿免疫固定電泳;血游離輕鏈;必要時行骨穿、頭顱、骨盆平片。 

3受累臟器評估:

  腎臟: 尿常規,尿沉渣鏡檢(尿紅細胞相差鏡檢及白細胞分類),24小時尿蛋白定量,生化全項,雙腎B超

  心血管系統:ECG,holter,UCG,心臟增強MRI,BNP,cTnI 

  消化系統:腹部B超,必要時胃鏡、腸鏡

  全身淀粉樣物質負荷:核醫學SAP掃描(目前還不能開展)


特殊檢查和治療找我們這個工作小組

腎穿:找曲貞大夫——綠色通道 

病理診斷(金標準):

熒光:加染輕鏈

光鏡:加染剛果紅,懷疑特殊蛋白形成淀粉樣物質沉積時需加染免疫組化(如淀粉樣蛋白A,載脂蛋白A,轉甲狀腺蛋白等)

電鏡:常規電鏡檢查可發現早期淀粉樣變性病,但不能分辨致病蛋白成分。必要時行免疫電鏡

其他:難以常規鑒定的淀粉樣變蛋白可進行質譜分析。懷疑遺傳性者,可進行基因分析

骨穿:找邱志祥大夫——特殊準備

原發性淀粉樣變性與預后和治療相關的特殊檢查:

1骨髓細胞MUC1基因檢測及骨髓活檢MUC1表達(骨髓活檢申請單上標明做MUC1檢測,骨穿時留一紫管標本4°冰箱保存與我聯系)

2骨髓細胞CALR基因檢測及CRT流式細胞檢測(骨穿時留一綠管標本4°冰箱保存與我聯系)

3骨髓細胞RAS基因檢測

影像學:找邱建星大夫——早期發現



1心臟增強核磁 

2其他臟器部位早期發現

超聲心動:找楊穎大夫

治療:重點在血液科

自體肝細胞移植,化療和其他治療

自體造血干細胞移植(HDM+BD/AHSCT)排除標準:

1)cTnT≥0.06ug/L 和NT-proBNP≥332ng/L

2)室間隔增厚≥15mm或LVEF<30%

3)血肌酐大于2 mg/dl

4)堿性磷酸酶超過正常值的3倍或直接膽紅素大于2mg/dl

5)年齡≥70歲

出品:好大夫在線 | 策劃:齊濟 | 剪輯:齊濟 | 制作:齊濟 | 設計:齊濟 |

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