噬血細胞綜合征 明確診斷盡早治

噬血細胞綜合征不是罕見疾病,但有很多患者被誤診,而它又是一種致命性疾病,死亡率非常高。原發性噬血細胞綜合征與遺傳有關;而繼發性噬血細胞綜合征的致病因素有多種;有些患者無法找出病因。確診噬血細胞綜合征需要多項檢查綜合考慮。所以噬血細胞綜合征要明確診斷早治療。

本期訪談嘉賓: 王昭 主任醫師 教授
        北京友誼醫院

噬血細胞綜合征:一種罕見血液病

訪談全文

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好大夫在線:噬血細胞綜合征是一種什么疾病?發病率是多少?

王昭大夫:噬血細胞綜合征雖然在1952年就開始命名,但我們真正認識它也只是近十幾年時間。目前,噬血細胞綜合征的發病率在國際上并沒有準確的流行病學數據,國外有專家做了統計,認為在新生兒中噬血細胞綜合征發病率是五萬分之一;但對于成人發病的流行病學調查,數據差別非常得大,有人認為是十萬分之二,有人認為是百萬分之五。雖然目前沒有準確的發病率數據,但明確的是,噬血細胞綜合征一定不是罕見疾病,因為有很多患者被誤診,這種疾病并不少見。

好大夫在線:噬血細胞綜合征有哪些類型?

王昭大夫:目前按照國際指南,噬血細胞綜合征大概分為兩大類:第一類是原發噬血細胞綜合征;第二類是繼發性或者獲得性噬血細胞綜合征。

好大夫在線:原發性噬血細胞綜合征是遺傳導致的嗎?

王昭大夫:目前認為原發性噬血細胞綜合征是基因本身出了問題導致的,與遺傳有明確的相關性。有人疑惑,后天的基因改變是否有可能導致噬血細胞綜合征的發生呢?理論上存在這種可能性,但是目前并沒有明確的認識和診斷。

此外,很多人疑惑,沒有家族遺傳史是否就不是原發噬血細胞綜合征?答案是否定的。實際上,近親結婚可以導致下一代患原發性噬血細胞綜合征。因為很多家人攜帶有問題的基因,當近親結婚時就會出現基因純合突變(即一對等位基因都存在突變,如AA或aa型),也就是說,近親結婚會把雜和突變(等位基因中只有其中一個基因出現突變,如Aa型)變成純合突變,爸爸攜帶有問題的基因媽媽也攜帶有問題的基因,最后全部傳給孩子。結果可能爸爸、媽媽以及家里其他人都沒發病,但是孩子患有原發性噬血細胞綜合征。因此,近親結婚是詢問噬血細胞綜合征家族史中一個很重要的問題。現在我們血液科已經有兩個病人,就是通過了解父母是近親結婚診斷出原發性噬血細胞綜合征。

好大夫在線:如果說第一胎寶寶患了噬血細胞綜合征,二胎也會得這個病嗎?

王昭大夫:理論上存在這種可能性,但二胎不一定都會患病,需要做基因篩查來判斷。

好大夫在線:繼發性噬血細胞綜合征的致病因素有哪些?

王昭大夫:繼發性噬血細胞綜合征的致病因素有多種,最常見的致病因素是感染,特別是病毒性感染,而病毒性感染中以EB病毒感染最為常見;第二個致病因素是腫瘤,以淋巴瘤為主,另外,國際上有報道稱,其它一些腫瘤發展到晚期時也會誘發噬血細胞綜合征;第三個致病因素是風濕病,風濕病雖然不會導致死亡,但有些風濕病顯得十分嚴重,原因就是有可能合并噬血細胞綜合征,當合并這種疾病時,風濕病就是噬血細胞綜合征的一個致病因素;第四個致病因素是器官移植,特別是實體器官移植,例如肝移植、腎移植等,另外,造血干細胞移植(即骨髓移植)后也可能引起噬血細胞綜合征。除此之外,現在國際上認為有些代謝性疾病或藥物都會誘發噬血細胞綜合征。

總體來講,繼發性噬血細胞綜合征的致病因素非常復雜,有些患者無法找出病因,甚至特殊情況下,妊娠或生產都可能會誘發噬血細胞綜合征。

好大夫在線:原發性噬血細胞綜合征都是在嬰幼兒時期就發病嗎?

王昭大夫:原發性噬血細胞綜合征是基因出現問題所致,以前認為這種原發性疾病在兩歲以內就會發病,但現在美國報道出原發性噬血細胞綜合征最大發病年齡為79歲,國內最大的發病年齡則已經上升到64歲。所以,原發性噬血細胞綜合征并不一定都是在嬰幼兒時期發病,大多數是在嬰幼兒時期發病,也有一部分在成人時期發病。

對于有些患者等到很大年齡才發病的原因,國際上初步的研究結果認為,成人和兒童都可出現原發性噬血細胞綜合征,但本質上他們基因突變的位點不相同。成人時期出現的原發性噬血細胞綜合征,是因為在兒童時期時基因狀態很穩定,沒有誘發疾病,但隨著年齡增長,免疫功能異常的狀態下,基因缺陷就出現了,因而誘發疾病發生。

好大夫在線:年齡超過20歲,出現噬血細胞綜合征并不都是繼發性的,可以這么理解嗎?

王昭大夫:是的。以我們醫院血液科為例,主要研究和治療成人出現的噬血細胞綜合征,也有兒童患者。在我們科室,成人出現原發性噬血細胞綜合征各個年齡都有,不足為奇。

好大夫在線:出現哪些癥狀,需要懷疑是噬血細胞綜合征?發熱、肝脾腫大等癥狀在很多血液系統疾病中都會出現,那么,什么情況下需要考慮是噬血細胞綜合征呢?

王昭大夫:噬血細胞綜合征的臨床表現呈多樣性,如肝脾腫大、發燒、全血細胞減少等,并沒有特異性的癥狀。并且,原發性與繼發性噬血細胞綜合征癥狀也不相同。實際上,診斷原發噬血細胞綜合征,患者的家族遺傳史和基因檢測很重要,即使癥狀不典型也要考慮該疾病。國外報道稱,不典型的腹瀉可能是原發性噬血細胞綜合征的早期癥狀,所以,對于有家族遺傳史或者第一胎寶寶患了噬血細胞綜合征的人來說,當出現輕微的不典型腹瀉癥狀,就要高度警惕原發性噬血細胞綜合征。

一般來說,當一個病人符合以下三種癥狀時,就要高度懷疑噬血細胞綜合征:

第一,不明原因的發熱,如發燒一兩周,但找不到細菌感染灶,找不到感染病毒;

第二,不明原因的肝功能損害,即出現了肝功能異常,但是找不到具體原因;

第三,不明原因的血細胞減少,如出現貧血,白細胞、血小板減少,經過各種骨髓穿刺等檢查仍然不能判斷是哪種血液系統疾病導致的。

當患者滿足以上三種癥狀時,建議盡快找噬血細胞綜合征專科大夫或者血液科專科大夫進行實驗室檢查,做出診斷。

好大夫在線:確診該病需要做哪些檢查?

王昭大夫:噬血細胞綜合征的診斷,特別是繼發性噬血細胞綜合征的診斷,是一個臨床綜合診斷,即將實驗室檢查和臨床表現結合在一起進行診斷,并沒有特異性的指標。較為重要的實驗室檢查有:NK細胞活性的檢測、血清sCD25(可溶性白細胞介素-2受體)檢測。此外,還有鐵蛋白、血常規、血脂、甘油三酯、纖維蛋白原等。

好大夫在線:這么多檢查中,有沒有診斷該疾病的“金標準”?確診此病必須出現噬血細胞現象嗎?

王昭大夫:首先,什么是吞噬血液細胞現象?人體有一種細胞叫巨噬細胞,巨噬細胞在正常情況下吞噬衰老的血細胞,如紅細胞、白細胞等,讓血液細胞保持年輕的狀態。當巨噬細胞過度活化,把正常的細胞以及骨髓里面的造血干細胞都吞噬掉,引起血細胞的減少,這種現象稱為噬血細胞現象。

以前,噬血細胞現象被認為是診斷噬血細胞綜合征必不可少的診斷標準。但現在認為,巨噬細胞過度活化,吞噬紅細胞、白細胞、血小板等,只是炎癥因子風暴(機體感染微生物后,引起體內多種炎癥因子迅速大量產生的現象)中的一個環節而已。因此,有吞噬血細胞現象并不一定就是噬血細胞綜合征,確診為噬血細胞綜合征的病人也不一定都有吞噬血細胞現象。

噬血細胞現象是現在流行的八條診斷標準之一,事實上,診斷噬血細胞綜合征只要滿足五個標準就可以了。因此,噬血細胞現象的有無,對診斷和排除該病并沒有絕對的意義,但是有相對的意義,也就是說還是需要做這項檢查。

好大夫在線:骨髓檢查做一次就能夠發現噬血細胞現象,進而確診嗎?

王昭大夫:不是。現在國內外很多文章都表示,很多噬血細胞綜合征在早期做骨髓穿刺根本找不到噬血細胞現象,晚期有可能找得到。即使沒有發現噬血細胞現象,該診斷一定要繼續診斷,因為早診斷意味著早干預治療,可以挽救生命。如果一定要等到這種現象出現再治療,可能就晚了。

好大夫在線:基因檢測能夠完全確診原發性噬血細胞綜合征嗎?

王昭大夫:很多人認為,原發性噬血細胞綜合征是基因出現問題,做基因檢測就可以診斷了,如果基因檢測沒發現問題,就不是原發性噬血細胞綜合征了,這種想法是錯誤的。

首先,原發性噬血細胞綜合征最初認為有6條基因與之相關,現在擴大到12條基因。目前對于原發性疾病,我們的認識還不夠,在12條基因以外可能還有一些導致原發性噬血細胞綜合征的未知基因。所以,即便12條基因都做了檢測也不能夠排除原發性噬血細胞綜合征。此外,基因檢測出來以后,能否診斷原發性噬血細胞綜合征,需要十分專業的專家來解讀報告,才能得出相對正確的結論,而現在很多大夫并沒有這個能力。因此,當患者拿到基因檢測報告后,最好找專業的遺傳學方面的專家或者非常有經驗的血液科專家去解讀。

例如,目前認為噬血細胞綜合征是一種隱性遺傳疾病,而所有人的性染色體中一條來自爸爸一條來自媽媽。對于噬血細胞綜合征,如果兩條性染色體都檢測出有問題時,才能診斷為原發性噬血細胞綜合征。當檢測出只有來自爸爸的這條染色體有問題,來自媽媽的染色體是正常的時候,能不能診斷為該原發性疾病呢?以前認為不可以,但最近國外很多文獻已經報道,這種情況是可以診斷的。因為這種現象屬于雜合突變,通過檢測基因蛋白質功能,以及做NK細胞活性檢測、CD107等檢查就可以診斷為原發性噬血細胞綜合征。而且國外已經從分子生物學蛋白功能以及蛋白功能傳遞的信號證實,出現上述雜合突變,就是發生了原發性噬血細胞綜合征。因此,做完基因檢測后不能輕易判斷是否是原發性疾病。

此外,很多人疑惑,沒有家族遺傳史是否就不是原發噬血細胞綜合征?答案是否定的。實際上,近親結婚可以導致下一代患原發性噬血細胞綜合征。因為很多家人攜帶有問題的基因,當近親結婚時就會出現基因純合突變(即一對等位基因都存在突變,如AA或aa型),也就是說,近親結婚會把雜和突變(等位基因中只有其中一個基因出現突變,如Aa型)變成純合突變,爸爸攜帶有問題的基因媽媽也攜帶有問題的基因,最后全部傳給孩子。結果可能爸爸、媽媽以及家里其他人都沒發病,但是孩子患有原發性噬血細胞綜合征。因此,近親結婚是詢問噬血細胞綜合征家族史中一個很重要的問題。現在我們血液科已經有兩個病人,就是通過了解父母是近親結婚診斷出原發性噬血細胞綜合征。

好大夫在線:血清鐵蛋白對于檢測該病有什么用?

王昭大夫:血清鐵蛋白是一個非常重要的指標,它是噬血細胞綜合征八條診斷標準中的一條。不同醫院由于檢驗設備、檢測標準等不同,血清鐵蛋白正常值也不同,一般100—200ng/ml為正常值,噬血細胞綜合征診斷標準為血清鐵蛋白>500ng/ml。實際上,很多患者特別是成人噬血細胞綜合征患者,體內血清鐵蛋白數值遠遠高于這個數字。

好大夫在線:免疫學中的NK細胞活性檢查對于診斷該病有什么用?

王昭大夫:NK細胞活性改變,是噬血細胞綜合征的發病原因,也就是說,先有NK細胞活性的下降,才會有該疾病的發生。血清鐵蛋白隨著疾病好轉或惡化,數值也會相應下降或上升,但NK細胞活性卻不相同,疾病好轉或惡化,它的數值不一定都有改變。當疾病控制得很好,但NK細胞活性仍然很低時,強烈提示疾病可能會復發。因此,NK細胞活性不僅在噬血細胞綜合征的診斷方面很重要,在監測預后中也十分重要。

另外值得注意的是,NK細胞活性檢測是指檢測NK細胞功能而不是NK細胞數量和比例,數量和比例并不代表它的功能好壞。

好大夫在線:血清sCD25(可溶性白細胞介素-2受體)檢測對于確診該病有什么幫助?

王昭大夫:雖然一些炎癥感染或者免疫性疾病會導致血清sCD25增高,但血清sCD25在噬血細胞綜合征中特異性非常高。與鐵蛋白一樣,隨著疾病進展,血清sCD25數值就會增高;隨著疾病的好轉,血清sCD25數值就會下降。這項檢測對于診斷噬血細胞綜合征非常重要。盡管很多醫院做不了NK細胞活性檢測和血清sCD25這兩項檢查,但如果懷疑該病,還是建議盡量要做這兩項檢查。

好大夫在線:什么樣的檢查結果,可以確診噬血細胞綜合征?

王昭大夫:實際上,噬血細胞綜合征是一個臨床綜合診斷,沒有任何一個特異性指標檢測出陽性就可以診斷為噬血細胞綜合征。原發噬血細胞綜合征理論雖然簡單,但也不是做幾個基因檢測就可以診斷。因為如果是雜合突變,還需要配合其他檢查才能診斷。而且有些病人攜帶純合突變基因,但卻可能長期不發病。

曾經有意大利的專家到我們醫院血液科,提及到他治療的一個孩子,當年診斷為噬血細胞綜合征時,他的弟弟已經發病了,他的姐姐檢測出攜帶患病基因。這位意大利專家認為他姐姐很可能會發病,結果監測了十幾年,女孩已經長大,并且結婚生子了,仍然很健康并沒有發病。因此診斷原發性噬血細胞綜合征除了基因檢測外,還需要臨床癥狀進行綜合評判。

至于繼發性噬血細胞綜合征的診斷,由于沒有特異性指標,顯得更為復雜。發燒、感冒、肝脾腫大、全血細胞減少,甚至NK細胞活性下降等都不能診斷,而是要進行綜合判斷。特別對于成人,如果患有肝炎,就可能有肝脾腫大;吃藥或發燒,就可能有血小板、白細胞減少;患有高脂血癥,就可能出現甘油三酯增高……事實上,這些癥狀是非常復雜的。如果牽強地說八條中滿足五條就可以診斷為噬血細胞綜合征,那么疾病就會擴大化。

好大夫在線:也就是說,八條診斷標準不能生硬地一條條對照?

王昭大夫:是的。診斷噬血細胞綜合征是有經驗的大夫,根據臨床發病的過程、危及程度以及特異性實驗室檢查指標進行的綜合判定。需要強調的是,肝功能損傷雖然不在八條診斷標準中,但是我認為,不明原因的肝功能損傷其實對診斷有重要的提示意義。

好大夫在線:噬血細胞綜合征可以治愈嗎?死亡率高嗎?

王昭大夫:噬血細胞綜合征是一種致命性疾病,死亡率非常高。國外報道中,兒童噬血細胞綜合征死亡率大約為40%—50%,成人會更高一點。由于我們中心接收的都是一些危重病人,因此,我們統計的噬血細胞綜合征患者一年之內死亡率大約為60%。但很多病人如果早期治療是可以完全治愈的,而且不用長期服藥。因此,早診斷早治療是十分關鍵的。

好大夫在線:原發性與繼發性噬血細胞綜合征如何治療?治療方法相同嗎?

王昭大夫:這個問題非常好。以前有一個噬血細胞綜合征1994治療方案,現在國際上常用的是噬血細胞綜合征2004治療方案。2004和1994方案最大差別在于,2004方案早期使用環孢菌素類藥物。我個人認為,除非已經明確診斷或者高度懷疑是原發性噬血細胞綜合征,否則不建議早期使用環孢菌素類藥物,如繼發性噬血細胞綜合征患者。特別是懷疑淋巴瘤和EB病毒感染的繼發性噬血細胞綜合征患者,使用環保菌素類藥物并沒有使病人獲益,反而增加肝功能損傷或者中樞神經系統病變損害。

當然,噬血細胞綜合征只要明確診斷,給予1994或者2004方案是沒有任何問題的。但是,有些病人在治療兩到四周,特別在兩周的時候,醫生評估病情并沒有明顯好轉或好轉跡象,這時加強治療是十分有必要的。據國外統計數據顯示,治療噬血細胞綜合征在四周之內如果沒有取得很好療效,這時病人死亡率極高。因此,在四周左右要達到一個理想治療效果,要盡快更換治療方案,尋找新的治療方法或者有經驗的大夫進行治療。

好大夫在線:是不是都需要做干細胞移植?

王昭大夫:實際上,并不是所有的噬血細胞綜合征患者都需要做干細胞移植,很多病人通過簡單的藥物治療就可以達到治愈目的。一般而言,大部分原發性噬血細胞綜合征都需要做異型造血干細胞移植,國際指南推薦即使是單倍體移植,也要盡早進行,否則,一旦復發治療將更復雜。那么,什么是單倍體移植?實際上是指,父母或兄弟姐妹的骨髓與患者的骨髓并沒有完全配對而進行的移植,另外,父母給子女、子女給父母獻的干細胞都稱為單倍體移植。這種單倍體移植相對來說,更容易找到合適的供體。

繼發性噬血細胞綜合征的移植問題相對較復雜,要分為不同情況考慮。對于EB病毒相關的噬血細胞綜合征,如果EB病毒無法清除而且是復發的病人,這時一定要做干細胞移植;對于EB病毒沒有控制住但噬血治療效果很好的病人,國際上存在著兩個不同的觀點:第一,可以觀察等待;第二,盡快做移植。我個人認為,出現這種情況,兒童和成人要區分對待:兒童可以觀察等待;成人即使噬血癥狀已經得到控制,我們也強烈建議盡快做移植,因為這種病人一旦復發,死亡率極高。

好大夫在線:EB病毒引起的噬血細胞綜合征,把EB病毒清除了是不是代表噬血細胞綜合征就能自動痊愈了?

王昭大夫:是的。但是,首先要明確病人是否是真正的EB病毒相關噬血細胞綜合征。因為我們血液中心之前有一個病人診斷為EB病毒相關噬血細胞綜合征,后來我們發現他的臨床癥狀很特異,且之前出現過復發,因此,建議他做基因篩查。最后發現,這個病人居然有基因改變,最終,我們修正診斷為原發噬血細胞綜合征。這就意味著這個病人即使EB病毒轉陰,也需要做干細胞移植。

因此,首先要確定患者是否是EB病毒相關噬血細胞綜合征。EB病毒血液檢查呈陽性,有三種可能:

第一,可能是真的EB病毒相關噬血細胞綜合征;

第二,可能是原發性噬血細胞綜合征;

第三,可能是淋巴瘤,因為很多淋巴瘤在血液中也可能找到EB病毒。

如果明確為EB病毒相關噬血細胞綜合征,當EB病毒轉陰時代表患者已經治愈,就不需要做干細胞移植,但是這種情況極為少見。但是,如果EB病毒再次轉陽病情將更為復雜。EB病毒檢測方法有兩種:一種是通過血漿來檢測EB病毒;另一種則是通過白細胞中提取DNA檢測EB病毒。但值得注意的是,對于噬血細胞綜合征而言,EB病毒抗體檢測沒有任何意義。判斷EB病毒是否陽性,只通過檢測DNA來確定,但是EB病毒檢測方法很不穩定,即使DNA提示轉陰,也不一定是真正轉陰。

我們醫院血液中心確定EB病毒是否轉陰的原則是,每兩周做一次DNA檢測EB病毒,連續三次在同一個檢驗單位都提示陰性才算真正的EB病毒轉陰,前提條件是這個單位曾經多次檢查過該患者EB病毒呈陽性。由于每個單位檢測EB病毒的靈敏度、敏感值、精確度等都不相同,所以需要在同一檢驗單位檢測,而且在有經驗的大型三甲醫院去檢測EB病毒才有意義。

好大夫在線:噬血細胞綜合征做化療有什么后遺癥嗎?不做化療有什么影響?

王昭大夫:理論上,大部分噬血細胞綜合征并不是惡性腫瘤,VP16(依托泊苷)或其它化療藥物都是有毒副反應的,化療藥用于病人是救命,用于正常人則是害命。需要明確的是,并不是所有的噬血細胞綜合征都需要使用化療藥物治療。有的病人可以單用激素和其它免疫制劑獲得治療效果,特別是風濕病引起的噬血細胞綜合征,國外報道稱,不用化療藥物治療時大約50%的患者可以獲得療效。

對于化療藥物VP16,我個人認為,如果病人明確診斷為噬血細胞綜合征,需要使用VP16時一定不要猶豫,早期使用VP16對療效至關重要,特別是兒童噬血細胞綜合征患者。但是,對于診斷不明確的病人,建議謹慎使用。因為有文獻報道,兒童長期應用VP16可能導致在用藥4—8年后患其它惡性腫瘤。

好大夫在線:發病年齡和治療效果有關系嗎?

王昭大夫:通過臨床觀察,我個人認為,對于噬血細胞綜合征,無論是做干細胞移植治療還是普通的治療方案,兒童要遠遠優于成人,不僅更容易治療,而且療效更好。但是對于風濕病引起的噬血細胞綜合征,成人也擁有非常好的療效。

好大夫在線:噬血細胞綜合征的治療費用一般是多少?

王昭大夫:治療噬血細胞綜合征,不同人群、不同病因,治療費用差別較大。第一,患者是否需要做干細胞移植;第二,每位患者維持治療時間也不盡相同,所以費用不同。如果做到早診斷早治療,不僅效果更好,而且治療費用很低;如果病情很危重,就需要對癥治療和搶救治療,這時費用就比較高。如果需要做干細胞移植,患者大約需要準備三四十萬;移植后的維持治療費用根據復發情況不同,每個月大約需要100—1000元不等,總體的維持治療費用大約為5—8萬元。兒童由于用藥劑量小,費用相對成人要低一點。

好大夫在線:找您看病時需要帶哪些資料?

王昭大夫:因為噬血細胞綜合征的診斷,是臨床癥狀結合實驗室檢查進行的綜合判定,沒有哪一項特異性指標能單獨診斷該疾病。因此,咨詢或看病時,資料越多越好。另外,對于噬血細胞綜合征的基因檢測報告,也許當時不能根據這個報告做出診斷,我需要回到實驗室去查詢、檢測該基因的功能,甚至需要補充檢查才能判斷是否是噬血細胞綜合征。

好大夫在線:您的出診時間?

王昭大夫:普通的專家門診為周三上午,病人需要提前預約。周四上午是特需門診,如果病情很復雜,建議周四上午就診,這樣可以更加仔細交流病情。

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