家族性甲狀腺髓樣癌
預防性手術做不做?

基因位點突變分高危型、中危型和低危型,國外建議高危型如918位點突變,在出生六個月到一歲前做預防性切除,中危型如634位點突變,建議五歲前做預防性切除。其它低危型突變,有醫生建議密切觀察,包括抽血、B超等早期檢查。

本期訪談嘉賓: 陳曉紅 北京同仁醫院 耳鼻咽喉頭頸外科 主任醫師

一人得病 家人的患病率有多大?

訪談全文

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好大夫在線:家族性甲狀腺髓樣癌有什么特點?

陳曉紅大夫:談這個病之前先講一個小故事,去年5月美國演員茱莉做了乳腺癌的預防性切除,引起了公眾對腫瘤遺傳的關注。以往大家的概念中,腫瘤遺傳是很少的。現在發現腫瘤的發病原因:80%是環境和遺傳共同作用,即有先天的基因遺傳缺陷,同時在環境致癌因素作用下,造成細胞基因改變,日積月累后,當導致細胞生長增值的重要信號通路激活后,導致惡性腫瘤發生。而人體內一些非常重要的基因發生突變以后,即使不受環境影響,也可以自動引發腫瘤,這種稱為遺傳性腫瘤。單獨的遺傳因素導致的腫瘤非常少,一般認為在1-10%,隨著基因檢測技術的提升,遺傳因素特別是多基因遺傳因素導致腫瘤發生的比例可能會進一步提高。甲狀腺髓樣癌是最常見的遺傳性腫瘤之一,因為家族遺傳,所以也叫家族性甲狀腺髓樣癌。

好大夫在線:如果一個人得病之后,他的家人發病幾率有多大? 

陳曉紅大夫:遺傳疾病分兩類,一類是顯性遺傳,一類是隱性遺傳。甲狀腺髓樣癌現在認為是顯性遺傳病。患者發病后往往是兩個染色體當中的一個發生病變,遺傳給小孩的時候,每個小孩獲得病變染色體的概率是50%。如果樣本量足夠大,比如生十個小孩,可能會有五個發病。但只生一兩個小孩,可能都不發病,也可能都發病。

好大夫在線:患者確診了甲狀腺髓樣癌,他的家人是否都需要去做一下篩查?具體到什么范圍的親屬要做?

陳曉紅大夫:甲狀腺髓樣癌分兩種,一種是散發性的,一種是家族性的。首先患者本人要查血里的RET基因,如果發現是遺傳性的,那他的兄弟姐妹等親屬獲得病變基因的概率是50%,由于這個基因的外顯率很高,50歲以后基因異常的人絕大部分都會發病,所以都需要去醫院做篩查。如果檢查血里的RET基因沒有發生導致疾病的突變,證明是散發性的,他的兄弟姐妹發病的概率就和正常人群一樣,篩查的意義不大。

對親屬的篩查首先往上查,然后再往下查。比如某一個病人張三,血液RET基因檢查發現他患的是家族性甲狀腺髓樣癌,那么他的兄弟姐妹都要去醫院做檢查。接著要往上查,看病變的基因來自父親還是母親,如果來自父親,那么與他父親有直接間接血緣關系的親屬都要做全面的檢查;如果是來自母親,那么外婆、舅舅、姨媽等與母親有血緣關系的親屬都要查,而父親這邊的親屬就不需要查了。父親和母親還可以再按照同樣的規律繼續往上查。然后接著往下查患者的孩子,下一代只要有血緣關系的都要查。

好大夫在線:篩查只要抽血就可以了?費用大概是多少?

陳曉紅大夫:對,抽血檢查就可以了。目前國內很多醫院還沒有開展這項檢查,一些公司的檢查國家正在規范化。通常公司的檢查有兩種價格,一種供研究使用,價格低一點,還有一種是供患者使用,加個稍高一點,一般五千元左右。

好大夫在線:檢查后發現血液樣本是陽性,就意味著攜帶這個基因嗎?如果攜帶這個基因,就意味著一定會發病嗎?

陳曉紅大夫:目前認為是這樣。甲狀腺髓樣癌這個病的外顯率比較高,但與時間也有關系。小孩剛出生時雖然攜帶這個基因,但不是馬上發病,調查發現十歲時大部分人還沒有發病;二十歲時很多人慢慢開始發病,但不一定有癥狀;三十到四十歲是發病高峰,癥狀開始出現;到五十歲以上,超過90%的血液陽性人群都已經發病。所以基本可以說,只要有這個基因突變,絕大部分人都會發病,只是發病的年齡、突變的位點不一樣。這個疾病的突變位點有20多個,不同的位點發病時間稍有區別。

好大夫在線:從發現攜帶基因到實際發病,一般多長時間,這方面有統計嗎?

陳曉紅大夫:有的,國外這方面的資料非常多。比如918位點突變以后,小孩在很早期就會發病。所以國外的標準是孩子出生六個月到一歲之前就要做預防性手術,最晚不超過五歲。到五歲左右就有可能發病,一旦發病,如果出現淋巴結轉移,預后情況將急劇下降。

但是有些位點突變后,發病時間會晚一些,比如700位點或300位點突變,可能在30~40歲才發病,可以等到5歲以后再做預防性切除,或者有的人只是進行觀察。

這是國外的資料,國內目前還沒有做預防性切除的觀察,也沒有對位點進行詳細的分析。我們現在觀察了家族性甲狀腺髓樣癌的六個家系,初步發現918位點突變以后,發病確實比較早,不同位點的發病時間不一樣。

好大夫在線:雖然都叫家族性甲狀腺髓樣癌,但其中還是會分不同的類型。

陳曉紅大夫:基因的功能是編碼蛋白。大家可以把蛋白想象成一個長鏈,這個長鏈上不同位置發生突變,對蛋白功能的改變是不一樣的,導致發病的效果也不一樣,癌變發展的過程和時間進程也不一樣,當然預后也是不一樣的。

好大夫在線:患者在國內的醫院做基因檢查,是不是都能查出是哪個位點突變?

陳曉紅大夫:對,技術上完全可以做到。

好大夫在線:所有基因類型的家族性甲狀腺髓樣癌,都需要做預防性切除嗎?

陳曉紅大夫:不是。位點突變分為高危型、中危型和低危型,國外的資料建議高危型如918位點突變,在出生六個月到一歲之前做預防性切除,中危型如634位點突變,建議五歲之前做預防性切除。其它低危型的突變,有醫生建議密切觀察,包括抽血、B超等早期檢查。

低危型是否做預防性切除,學術上是有爭議的,因為可能三四十歲才發病,早早把甲狀腺切除了,脖子上留下一道傷疤,是不是沒有必要。國內甚至一些高危型人群也沒有做預防性切除,這其中有患者、家屬的接受問題,也有大夫的認可問題,畢竟預防性切除后,患者要失去一個重要的器官。

在同仁醫院,做甲狀腺的預防性切除需要很多流程,首先在醫院申報倫理委員會審查,并通過答辯;第二,病人的血要抽兩次,檢查兩次,以保證基因檢查無誤。

好大夫在線:密切觀察的這部分人,當他們發現哪些信號的時候就需要切除了?

陳曉紅大夫:癌變是一個過程,首先基因突變以后,甲狀腺里面的C細胞開始增生,之后再發生癌變。在增生階段,血液中的降鈣素、CEA(癌胚抗原),會最早出現異常跡象,如果這兩個生化指標發生變化,就提示已經往癌變的方向發展了;第二,可以做影像學檢查,但往往快接近癌或已經癌變時,影像學檢查才能發現。如果影像上已經發現異常了,我們就主張要手術切除了;最后到出現癥狀時,已經非常晚了,這時必須手術。

好大夫在線:預防性切除有沒有最佳時機?

陳曉紅大夫:不同突變位點的切除時機不同,但原則上講越晚越好。六個月孩子的甲狀腺非常小,醫生切除的難度很大,手術的風險也很大,而且還會早早在孩子的脖子上留下一個傷疤;此外,雖然甲狀腺切除以后,通過服用甲狀腺素片,可以保證正常功能。但甲狀腺畢竟是人體很大的內分泌器官,完全切除后會不會帶來一些未知的傷害,可能我們并不清楚。目前還是主張高危型1歲前切除;中危型5歲前切除;低危型可以觀察也可以切除,但選擇切除的不多,包括國外。

好大夫在線:之前提到家族性甲狀腺髓樣癌,到50歲時超過90%已經發病。如果某個人攜帶突變基因,但到50歲還沒有發病,是不是意味著他發病的風險很低,不用做預防性切除了?

陳曉紅大夫:50歲以后還沒有發病,有幾種情況:第一,突變的位點不是太重要的位置;第二,60歲、70歲時仍然有可能發病;第三,可能還存在沒有被醫學認識的規律。目前認為RET基因是甲狀腺髓樣癌最主要的致病基因。如果50歲后患者仍沒有發病,可能他體內存在著另外一種機制。這種機制參與了致病基因信號通路的調節,糾正了基因突變后引起的錯誤,從而免于發病。但是這種概率很小,基因檢測陽性的人群50歲以后90%以上都會發病,還未發病的只有不到10%。目前很難說是什么原因,但隨著年齡增長,發病的概率肯定還會有。

這類人群做不做預防性切除,醫生也很難抉擇。我建議這樣的患者,基因檢查多做兩次,一次基因檢查未必非常準確。如果二次檢查無誤,還要考慮患者的情況:如果患者在大城市,方便密切隨訪,建議最好密切觀察;如果患者在農村,復查非常不方便,可能選擇的方案會不一樣。

好大夫在線:家族性甲狀腺髓樣癌的發病率男女有不同嗎?做不做預防性切除,會考慮性別因素嗎?

陳曉紅大夫:家族性甲狀腺髓樣癌,女性發病比例偏高一點。但在考慮是否做預防性切除時,性別上沒有任何傾向。

好大夫在線:預防性切除必須是全切嗎?淋巴結清掃的范圍跟發病后的手術有區別嗎?

陳曉紅大夫:必須全切。如果是預防性切除,原則上不做淋巴結清掃。懷疑淋巴結轉移時才需要做淋巴結清掃。而只有甲狀腺已經發生癌變后,才可能出現淋巴結轉移。預防性切除時,甲狀腺還沒有癌變,不存在淋巴結轉移的可能性。

如果有轉移的話,那這個手術就不叫預防性切除了,說明前面的判斷有失誤。一般生化指標正常、影像學檢查正常,僅僅基因檢查異常才叫預防性切除。

好大夫在線:做了預防性的切除之后,是不是一定不會得甲狀腺髓樣癌了?

陳曉紅大夫:甲狀腺髓樣癌必須非常完整的切除。因為RET基因突變之后,全身的每一個細胞都發生了突變。預防性切除理論上要求所有的甲狀腺細胞都要切干凈,因為殘存的細胞依然有可能誘發甲狀腺髓樣癌。

好大夫在線:所以,手術做得好不好對會影響是否發病?

陳曉紅大夫:這里面還有學術上的爭議。因為醫生無論怎么切也很難保證把細胞百分之百切除干凈。比如甲狀腺切除后,還是有很少量的細胞貼在血管壁上,切不干凈怎么辦?有學者提出可以服用碘131,用藥物把肉眼看不到的甲狀腺細胞全部殺掉,防止若干年后發生突變。

但事實上,功能正常的甲狀腺組織吸碘率才會高,吸碘后釋放出射線,對周圍組織產生破壞。但甲狀腺髓樣癌是C細胞發生了改變,這個細胞本身并不吸碘。所以只能靠正常的甲狀腺組織吸收了放射性碘以后,對C細胞產生作用,有人認為這種作用并不大,所以是否服用碘131,在國內外一直都存在爭議。

好大夫在線:預防性切除手術,會給患者的生活帶來哪些影響?

陳曉紅大夫:目前而言,只要不發生手術并發癥,就不會造成較大影響。預防性切除出現并發癥的概率比較小,不涉及淋巴結清掃,也不涉及甲狀旁腺的損傷。甲狀腺這個器官主要分泌兩種激素,一種是甲狀腺激素,對生命代謝影響比較大。切除甲狀腺以后,可以通過口服藥物補充,能維持正常的甲狀腺激素水平;另一種激素是甲狀腺C細胞分泌的降鈣素,目前認為切除以后對體內鈣磷的代謝影響不是太大。

好大夫在線:會影響兒童的生長發育嗎?

陳曉紅大夫:小孩做預防性切除是最近才開始的,長期影響有多大還沒有相關資料。比如一歲的小孩做了預防性切除后,可能要十年、二十年后才能有清晰的結論。目前從成人的觀察來看,是沒有問題的。

此外,有資料顯示,另一種甲狀腺癌——甲狀腺乳頭狀癌的女性患兒進行甲狀腺全切手術后,通過長期服藥,長大后完全可以正常懷孕,生出健康的小孩。所以我們理解為,小孩做甲狀腺全切應該影響不是太大,但這種觀點還需要循證醫學證據。

好大夫在線:家族性甲狀腺髓樣癌的患者能生孩子嗎?

陳曉紅大夫:這確實是患者非常關心的問題。最近遇到一個患者,是個長得很漂亮的白領。該患者的父親因為家族性甲狀腺髓樣癌去世,男朋友知道這件事后跟她分手了,母親帶著她看病,每次都紅著眼走進診室,看了讓人非常傷感。這個女生已經做過一次手術,現在觀察恢復的情況很好,但就是戴著家族性甲狀腺髓樣癌的帽子,我一直在想辦法幫她。

事實上,第三代試管嬰兒已經可以解決這個問題了。理論上家族性甲狀腺髓樣癌患者,生出的孩子有50%的概率會遺傳。在兩三年以前,我們還沒有辦法在孩子出生前知道他是否遺傳了這個病,更沒有辦法干預。但是現在我們有兩種方法:一個是羊水檢測,能夠發現胎兒是否攜帶遺傳基因。但對攜帶致病基因的胎兒進行流產可能還涉及倫理問題;另一項新技術是第三代試管嬰兒,可以對試管培育的胚胎細胞進行基因檢測,然后選擇健康的胚胎植入子宮。這樣家族性甲狀腺髓樣癌的患者,也能生出健康的小孩了。

好大夫在線:目前您可以對家族性甲狀腺髓樣癌的患者提供哪些服務?

陳曉紅大夫:第一,我可以用我的科研經費,來幫甲狀腺髓樣癌的患者檢測到底是家族性的還是散發性的;第二,如果確診是家族性甲狀腺髓樣癌,所有與患者有血緣關系的家族成員,都可以在我們這里進行篩查,由我的科研經費來支撐。這筆費用是非常高的,一個家族的總體檢測費用加起來要十幾萬。目前我們團隊檢測的一個家系,70多個人中發現將近20個人基因異常;第三,我們還在跟全國各大生殖中心聯系,了解哪個中心做第三代試管嬰兒的技術最好,以便把患者推薦過去,并協助搭建綠色通道,幫助患者生育健康的小孩;最后,國內一個治療晚期甲狀腺髓樣癌的靶向藥物正在進行臨床實驗。如果患者符合實驗條件,有可能免費用藥。

好大夫在線:最后請介紹一下您的出診時間。

陳曉紅大夫:我的門診時間是周一上午和周二下午。周四的4點到5點,還有一次黃昏門診,主要是方便周一周二看過病的患者,拿到檢查結果后來找我復查。

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