慢乙肝曾服核苷 仍可用干擾素

“對于曾經應用過核苷類似物治療的患者,如果沒有干擾素的禁忌癥,又希望在有限的療程內實現停藥、不復發,或更高的目標——HBsAg轉陰,可以到經驗豐富的大夫那里詢問是否可以在核苷類似物的基礎上聯合干擾素治療。”--陳新月

本期訪談嘉賓:陳新月 首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病科教授

慢乙肝理想治療目標是臨床治愈

訪談全文

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好大夫在線:經常聽到慢乙肝患者感嘆:什么時候能治好,能不再吃藥?在您看來,慢乙肝能治愈嗎?

陳新月教授:不想一輩子吃藥、希望治愈乙肝的患者并不在少數。最近,吳階平醫學基金會《中國慢乙肝患者臨床治療需求調研》結果顯示,超過90%的患者存在強烈的停藥愿望。

事實上,隨著臨床實踐和研究的不斷深入,關于這個問題的認識也不斷改變。以往認為,乙肝是一個需要終身治療的疾病。但現在,有部分患者治療達到一定的目標后,是可以安全停藥并維持療效,甚至有些患者還能實現臨床治愈。

好大夫在線:什么叫做臨床治愈,跟老百姓常說的疾病治愈有何區別?

陳新月教授:提到乙肝臨床治愈,就要首先談一下急性乙型肝炎。當免疫功能正常的成年人感染乙型肝炎病毒后往往會出現急性乙型肝炎,表現為肝功能損傷、轉氨酶升高,但隨后免疫系統清除乙肝病毒,出現HBV DNA轉陰、HBeAg轉陰、HBsAg轉陰,甚至出現HBsAb(表面抗體)。通過急性乙型肝炎,人體獲得針對乙肝病毒的抵抗力,今后疾病不再進展,這就叫做臨床治愈。

參照急性乙型肝炎的標準,慢性乙肝肝炎治療后出現這樣的情況時,即HBV DNA轉陰、HBeAg轉陰、HBsAg轉陰,也被叫做臨床治愈。但這和老百姓所說的,體內完全沒有病毒還是有一定差距的。

我們對已經發生了臨床治愈的患者進行肝組織穿刺檢查發現,仍有少量靜止、不活動的病毒(被稱為ccc-DNA)存在。正常情況下,這些ccc-DNA被免疫抑制,不會復制病毒。但當人體患腫瘤或服用免疫抑制劑導致人體免疫功能下降時,這些病毒可能會再次活動。

就目前的長期觀察而言,實現HBsAg轉陰的患者的預后是最好的,發生肝硬化、肝癌的比例也大大降低。

好大夫在線:接受核苷類似物治療的患者能實現安全停藥嗎?

陳新月教授:核苷類似物通過干擾乙肝病毒復制來讓HBV DNA不表達或很低的表達,從而實現病毒載量下降、肝臟組織炎癥減輕,以致發生肝硬化、肝癌的比例大幅度下降。這種治療結果要比完全不治療好得多,但這種療效需要長期的應用藥物來維持,一旦停藥,病毒就可能會卷土重來。

另外,有少部分人在應用核苷類似物后,可以實現e抗原血清學轉換,即大三陽轉小三陽。出現這種狀態時,有少部分人可以停藥,但大部分患者在停藥后還是會出現復發。

好大夫在線:核苷類似物長期治療能否獲得HBsAg清除,實現臨床治愈?

陳新月教授:通過核苷類似物治療后,實現HBsAg轉陰,即臨床治愈的可能性非常之小,幾乎接近于不治療的自然轉陰率。

好大夫在線:干擾素治療獲得HBsAg轉陰的比例大約是多少?

陳新月教授:e抗原陽性的慢性乙型肝炎(大三陽肝炎)經長效干擾素治療48周后,發生HBsAg轉陰的比例可能是3%-5%。而如果經長效干擾素后出現e抗原血清學轉換的基礎上再長期隨訪,停藥后3年HBsAg轉陰率達到30%。因此,應用長效干擾素達到HBsAg轉陰的比例要比核苷類似物高得多。

好大夫在線:對于已經接受了核苷類似物治療的患者,是否還能通過長效干擾素獲得臨床治愈?

陳新月教授:這是目前面臨的一個新問題。既往的研究都是專門針對核苷類似物或干擾素的療效,而沒有將兩者聯合到一起。

有些患者因為不良反應或經濟因素,選擇服用口服核苷類似物。但服用核苷類似物后,患者一般都可以達到HBV DNA檢測不到、肝功能正常,HBeAg可能轉陰或不轉陰,HBsAg水平降低。在這個基礎上,再想HBsAg轉陰的話,就非常困難了,核苷類似物的“勁”就不夠了。這時候,患者往往就會面臨兩難的選擇,停藥怕復發,繼續用怕耐藥。

因此,臨床大夫開始探討當應用核苷類似物到一定程度時,是否可以加用干擾素。目前,一些小型的研究已經證明,在經過核苷類似物治療后,加用干擾素調節機體的免疫功能,可以提高HBeAg血清學轉換和HBsAg轉陰的概率。

好大夫在線:曾經應用過核苷類似物的患者接受長效干擾素一般采取什么方案,是換藥還是加藥?

陳新月教授:具體是換藥還是加藥也是值得探討的問題。如果患者停掉核苷類似物換用干擾素的話,HBV DNA可能會卷土重來,也就是病毒反彈。這時,干擾素治療后出現HBsAg轉陰的機會也就非常渺茫了。因為HBV DNA是基礎,一旦HBV DNA重現,HBeAg、HBsAg都很難再轉陰。

因此,我們在臨床上會嘗試加用干擾素。在核苷類似物控制病毒復制源頭的同時,再加用干擾素提高機體的免疫功能,可以進一步的提高HBeAg、HBsAg轉陰的概率。目前,我們在臨床中將核苷類似物和干擾素聯合治療比較多。

好大夫在線:在經過核苷類似物治療的患者中,所有的人都可以聯合干擾素治療嗎?在經過核苷類似物治療的患者中,哪些患者再聯合干擾素的效果會更好?

陳新月教授:不是所有的經過核苷類似物治療的患者都適合再聯合干擾素治療。目前的研究認為,經核苷類似物治療后的患者,如果HBV DNA水平非常低以致檢測不到,HBeAg發生血清學轉換,HBsAg水平也很低,這時再應用干擾素爭取HBsAg轉陰的機會就會高很多。同時,HBsAg水平越低的患者,就越容易在聯合干擾素治療后出現HBsAg轉陰,即臨床治愈。

好大夫在線:對于渴望臨床治愈,安全停藥的核苷類經治患者,請您最后給些建議。

陳新月教授:對于曾經應用過核苷類似物治療的患者,如果沒有干擾素的禁忌癥,又希望在有限的療程內實現停藥、不復發,或更高的目標——HBsAg轉陰,可以到經驗豐富的大夫那里詢問是否可以在核苷類似物的基礎上聯合干擾素治療。

聯合治療需要多長時間?不同的患者差異很大。一般,我們會定目標不定療程。如果應用長效干擾素48周后,HBeAg血清學轉換已鞏固半年,那就可以停藥試試;但如果48周后,HBsAg下降非常多,可以進一步延長治療,爭取HBsAg轉陰。

此外,在治療過程中進行及時有效的評估,主要包括HBV DNA、HBeAg、HBsAg三者的水平。從而可以判斷是否可以停藥,是否出現核苷類似物耐藥等問題。

因此,針對不同的患者,在安全有效的前提下,要采取個體化的治療原則。

好大夫在線:非常感謝陳教授的精彩講解,請您介紹下您的出診時間?

陳新月教授:周一上午、周三上午、周四下午。

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