何時停用核苷類藥物

才能減少乙肝復發?

乙肝患者,如果選擇使用核苷類藥物治療,那么什么時候才可以停藥?不同的指南里停藥標準各不一樣,即使按照指南標準停藥,很多患者也會出現病情的反復。所以什么時候停藥是很值得思考的問題!我希望大家采用比較嚴格的停藥標準,這樣復發率才會降下來。

本期訪談嘉賓: 金瑞 主任醫師 首都醫科大學附屬北京佑安醫院 肝病消化中心

何時停用核苷類藥物,才能減少乙肝復發?

訪談全文

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好大夫在線:首先請看一組網上咨詢案例:一位32歲的男性乙肝患者,2004年開始發病,使用賽若金治療四個月后,因效果不好又加用賀普丁,三個月后停用賽若金,單獨使用賀普丁,但是治療兩年后因為賀普丁耐藥,改用阿德福韋酯單獨治療。現在病情得到控制,兩對半檢查第1項和第5項一直是陽性,肝功能正常,病毒DNA載量小于1000

這種情況下,患者可以停藥嗎?

金瑞大夫:這個患者11年以前從攜帶者轉變為慢性乙型肝炎患者,開始抗病毒治療。抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎最重要的方法。他開始使用的是干擾素治療(賽若金),效果不好后再聯合使用核苷類的藥物賀普丁,之后停用干擾素單獨使用賀普丁治療,這些治療都是對的。后期出現了耐藥,這也是臨床中經常會出現的問題。

這個患者檢查用的試劑很不敏感,HBV-DNA檢測下限是1000;現在進口的德國試劑檢測下限是20,它的檢測結果更加敏感。我建議這個患者使用比較敏感的試劑重新做檢測,最好是定量試劑,包括乙肝病毒兩對半最好也使用定量試劑檢測,這樣結果的準確性要高很多。然后根據檢查結果再來判斷能不能停藥。

好大夫在線:“大三陽”患者,治療到什么程度可以停藥?

金瑞大夫:這是患者一開始治療時,都會提到的一個問題。停藥標準在不同的指南中是不一致的。

一、中國2010年指南里面提到,e抗原轉換一年可以停藥。

二、亞太地區肝病會議(2012年)指出,e抗原轉換一年以上可以停藥。

三、現在2015年的亞太地區肝病會議又做了新的更改,e抗原轉換以后鞏固治療三年才能停藥。

四、歐洲肝病會議(歐肝)和美國肝病會議(美肝)都要求表面抗原轉換之后才停藥。

大家提到的標準不一樣,即使按照指南里面停藥,很多患者也會出現病情的反復。所以什么時候停藥是很值得思考的問題!

好大夫在線:為什么“大三陽”轉小三陽后可以考慮停藥,e抗原的血清學轉換意味著什么?

金瑞大夫:e抗原血清轉換俗稱“大三陽轉變成“小三陽”。當“大三陽”變成“小三陽”之后,會給患者帶來很多益處。

一、可以認為慢性乙型肝炎得到了控制,患者病情得到緩解。

二、患者可能出現自身免疫功能的恢復。

三、有可能進一步發生表面抗原消失和表面抗體出現。

四、肝硬化和肝癌的發生率會明顯降低。

好大夫在線:哪些“小三陽”需要治療?

金瑞大夫:根據指南里面的規定:在HBV-DNA大于104的前提下,谷丙轉氨酶(ALT)大于2倍正常值就要考慮治療;如果谷丙轉氨酶(ALT)小于2倍正常值,那么要根據患者的肝穿結果(病理情況、炎癥情況、纖維化程度等)決定是否治療。

需要提醒大家一點,一定要排除脂肪肝、酒精肝、藥物等引起的轉氨酶升高的情況,同時還要排除因使用降酶藥引起轉氨酶暫時性正常的情況。

好大夫在線:如果“小三陽”肝炎患者沒有得到及時治療,會造成什么后果?

金瑞大夫:“小三陽”說明病毒感染時間很長。一部分“小三陽”患者會出現乙肝病毒DNA前C區的變異,這種情況下患者肝臟的纖維化程度比較高,往肝硬化方向發展的速度比較快。臨床上,肝硬化、肝癌患者絕大部分都是從“小三陽”發展過來的。這種“小三陽”患者感染時間比較長,一定要抓緊做抗纖維化治療,如果沒有及時治療,就會往肝纖維化和肝硬化方向發展。

好大夫在線:對于“小三陽”肝炎患者來說,什么時候才能停藥?達到停藥標準的幾率高嗎?

金瑞大夫:“小三陽”的停藥標準在各個指南中是不一致的。

中國2010年的指南提出:“小三陽”患者HBV-DNA病毒檢測不到,谷丙轉氨酶(ALT)正常后再鞏固治療一年半,期間每半年檢測一次,如果連續三次都檢測不到HBV-DNA,并且整個療程達到兩年半以上,就可以考慮停藥。

歐肝和亞太地區的指南提出:表面抗原消失(轉陰),或者表面抗體出現以后才可以停藥。

如果根據歐肝等指南分析的話,停藥的幾率不高,因為表面抗原轉陰或者表面抗體出現的幾率并不高,因此“小三陽”患者需要長期治療。

好大夫在線:有的患者擔心藥物有副作用,自己提前停藥,這樣會有什么后果?

金瑞大夫:沒有達到停藥標準而自行停藥,會出現病毒反彈,以前抗病毒治療獲得的益處都會抵消。所以盡量不要自行停藥,要聽從大夫的建議停藥。

好大夫在線:有的患者達到停藥標準后,為什么醫生還建議再吃一段時間的藥?

金瑞大夫:還是停藥標準不一致的原因。如果過早停藥,病情復發的可能性會很大,病情一旦復發,再治療的時間會更長,費用會更高,而且還有一定的危險性。所以要聽從大夫的建議配合治療,抗病毒時間越長,復發的幾率越小。

好大夫在線:前面提到有幾種停藥標準,那這幾種不同的標準中鞏固治療的時間是不是也不一樣?

金瑞大夫:時間是不一樣的。中國指南里面提出:“小三陽”治療兩年半就可以停藥。但是根據這種情況停藥的話,一年以后,只有20%左右的患者會出現持續的病毒學應答,說明有3/4的患者會出現病情反復。所以要盡量延長抗病毒治療的時間。

好大夫在線:鞏固治療的時間大概多長?

金瑞大夫:這個時間不一致。每個患者的發病情況、病毒載量、免疫狀況、發病時間都不一樣,所以治療因人而異,有的需要兩、三年,有的三、四年,有的甚至需要終生治療。

好大夫在線:如果沒有鞏固治療,或沒有達到停藥標準就停藥,會有哪些危險?

金瑞大夫:主要的危險是病情復發。一部分患者還會出現病情加重,甚至出現急性或者亞急性肝壞死。一旦出現急性或者亞急性肝壞死,患者病死率會很高。

好大夫在線:哪些患者容易發生急性和亞急性肝壞死?

金瑞大夫:一般來說年輕患者比老年患者發病率偏高,這可能與體內免疫功能的狀態有關。

好大夫在線:如果長時間沒有發生e抗原轉換,是否說明治療方案有問題?需要調整治療方案?

金瑞大夫:現在的藥物只能抑制病毒復制,不能清除乙肝病毒。目前最好的抗病毒藥物對于e抗原轉換的療效只能達到40%左右,絕大部分患者e抗原沒有得到轉換,在沒有轉換之前一般不能停藥。又因為有的核苷類藥物會出現耐藥的現象,所以這種情況下,可以考慮調整治療方案。

好大夫在線:我們再看一下網上咨詢案例二:一位乙肝合并丙肝的患者,1997年開始打進口干擾素,半年后丙肝治愈。2005年,發現乙肝“大三陽”和HBV-DNA陽性,用霍維力治療八個月后DNA轉陰,肝功能正常。2009年再復查一切正常,“大三陽”也轉成“小三陽”。2010年停藥,之后一年內一切正常。但是停藥兩年后,檢查發現谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)都升高,HBV-DNA定量檢查也升高,“小三陽”變成了“大三陽”,病情出現反彈。

患者想要知道,乙肝“大三陽”轉成“小三陽”之后為什么還會出現病毒反彈?

金瑞大夫:我覺得這是一個很典型的病例,在抗病毒治療時間不夠的情況下停藥,出現了病毒的反彈。為什么會反彈?這是因為“大三陽”變成“小三陽”后,機體只是抑制了乙型肝炎病毒的復制,表面抗原沒消失,病毒還存在體內,所以并沒有達到清除乙肝病毒的目的。由于乙肝病毒沒有徹底清除,所以病情隨時會復發。

好大夫在線:哪些因素容易導致復發?

金瑞大夫:有很多因素會影響復發,比如:

第一、年紀大的患者容易復發。

第二、治療的時候表面抗原和HBV-DNA數值越高,復發率也越高;治療的時候如果HBV-DNA很快被抑制住了,這種復發率就比較低。

第三、停藥的時候表面抗原的數值越低復發率越低。

好大夫在線:如果按照停藥標準停藥,復發的幾率會降低嗎?

金瑞大夫:即使按照很嚴格的停藥標準停藥,復發率還是比較高。按照中國2010年版指南停藥標準(e抗原血清學轉換后鞏固治療一年)停藥后,有3/4的病人一年之內還可能復發。歐肝要求表面抗原轉換以后才可以停藥,停藥標準是不一致的。我希望大家采用比較嚴格的停藥標準,這樣復發率才會降下來。

好大夫在線:如果沒有按照停藥標準停藥,復發率會更高嗎?

金瑞大夫:如果沒有按照停藥標準停藥的話,病情復發的幾率是相當高的。如果e抗原沒有轉換就停藥,復發率甚至達到100%。一旦病情復發,再治療的時候會出現耐藥、用藥不安全、治療費用增加,以及治療時間延長等問題,所以一開始就要保證治療的時間足夠長。

好大夫在線:復發后,患者的病情會比原來更嚴重嗎?

金瑞大夫:復發后病情不一定比原來重,但是可能會出現病毒反彈,肝功能異常。這種情況就需要重新控制乙肝病毒和肝功能。所以治療時間會延長,但是病情加重的可能性不是很大。

好大夫在線:復發后,是否說明病毒對以前的治療藥物產生了耐藥性?

金瑞大夫:不一定,復發以后,判斷病毒是否出現耐藥,要做HBV-DNA的序列分析,檢查耐藥,找出耐藥位點。

好大夫在線:如果檢查結果并沒有出現耐藥,還可以用原來的藥物嗎?

金瑞大夫:可以。現在核苷類藥物有多種,包括高屏障、低耐藥的,以及高耐藥、低屏障的。我們主張首選的是高屏障、低耐藥的藥物。如果患者沒有出現耐藥,高屏障、低耐藥的核苷類藥物治療效果會很好,可以繼續使用。

好大夫在線:針對復發患者的治療,一般需要注意哪些?

金瑞大夫:復發以后的治療跟初始治療是類似的。首先要控制肝功能,然后使用一些低耐藥、高屏障的強效抗病毒藥物治療。

好大夫在線:對于達到停藥標準的患者來說,停藥后還需要復查哪些項目?

金瑞大夫:如果大夫同意停藥,那么停藥以后第三個月一定要復查。主要復查乙肝病毒DNA、兩對半,以及肝功能。

大夫在線:剛開始停藥三個月之后需要復查,按照時間推移再過多長時間需要再次復查?

金瑞大夫:這是很好的問題,停藥以后復查是很重要的。停藥以后病情復發是沒有癥狀的,患者沒有不舒服的感覺。而及時復查能夠發現一些不正常的情況,比如DNA又復陽了或者轉氨酶又升高了。這樣一般第三個月檢查一次,如果正常的話第六個月再檢查一次,以后如果都正常,每年檢查一次即可。

好大夫在線:如果沒有定期復查,可能會出現哪些風險?

金瑞大夫:病情復發有時候沒有癥狀,如果不及時檢查就不知道什么時候病情復發,這會對于今后的治療帶來很大的困難。

好大夫在線:如果沒有定期復查,復發率會更高嗎?

金瑞大夫:是的。

好大夫在線:患者出現哪些情況需要及時復查?

金瑞大夫:乏力、厭食、眼睛黃、尿黃等,這些是肝功受損的表現,應該及時復查。

好大夫在線:復查時,出現哪些情況需要咨詢醫生?

金瑞大夫:一、原來HBV-DNA檢測不到,現在又能檢測到了。

二、以前兩對半檢查,e抗原是陰性現在轉成陽性。

三、谷丙轉氨酶(ALT)或者谷草轉氨酶(AST)升高。

四、出現黃疸。

五、總膽紅素(TBIL)升高等。

出現這些情況一定要及時和大夫溝通。

好大夫在線:為了防止復發,患者平時應該注意哪些問題?

金瑞大夫:患者要有很好的依從性,一定要聽大夫的建議,把握好抗病毒治療的時間和停藥的時機,這樣才能避免復發,達到抗病毒治療的效果。

好大夫在線:日常生活方面需要注意哪些?

金瑞大夫:慢性乙型肝炎包括攜帶者首先要注意戒酒,避免過度勞累。還有一點,要避免使用過多的藥物,因為藥物性肝損傷會加重慢性乙型肝炎的病情。

好大夫在線:在飲食上有沒有什么需要注意的?

金瑞大夫:在飲食上不需要特別注意,辛辣的東西、牛羊肉等吃吃都沒太大問題,最重要的就是戒酒。

金瑞大夫門診時間:

每周二上午,北京佑安醫院肝病消化中心第八診室。


出品:好大夫在線 | 策劃:王瑋 | 主持:王瑋 | 拍攝:劉秀 | 剪輯:王瑋 | 制作:王瑋 | 設計:趙丹丹 

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